[发明专利]一种丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物晶型，尤其涉及一种丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法。

背景技术

氯维地平(clevidipine butyrate)，化学名为(±)-4-(2’,3’-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯，结构式如下：

丁酸氯维地平是由美国Medicines公司研制的一种新型短效的二氢吡啶类钙拮抗剂，于2008年8月1日经美国FDA批准上市,商品名为Cleviprex。本品为注射乳剂，用于降低不宜口服治疗或口服治疗无效的高血压患者，也可用于外科手术后急性血压升高的治疗。氯维地平选择性地抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流,导致细胞内缺乏足够的钙离子,从而使血管松弛,血压降低。本品起效快,作用消除也快,可通过剂量递增精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同,本品在血液和组织中代谢,因而不在体内蓄积。

现有技术中，美国专利US5856346公开了丁酸氯维地平的合成方法，中国专利CN101768105A公开了制备丁酸氯维地平晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及无定形的制备方法，该专利用熔融方法制备丁酸氯维地平晶型Ⅱ,操作复杂，并且由于使用高温使药物的纯度受到很大影响。

因此本领域迫切需要对丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法进行研究，使晶型Ⅱ的制备更加简单，更易于工业化生产，同时能够获得纯度高的药物。

发明内容

本发明旨在提供一种简单有效的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法。

在本发明提供了一种丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法，所述的方法包括步骤：

（1）将丁酸氯维地平和乙二醇混合，溶解得到溶液1；

（2）将溶液1冷却至-10℃至50℃，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。

在另一优选例中，丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度为70－134℃，更佳地，丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度为80－100℃。

在另一优选例中，丁酸氯维地平和乙二醇以0.2-0.4∶1的重量体积比混合，更佳地，丁酸氯维地平和乙二醇以0.3-0.35∶1的重量体积比混合。

在另一优选例中，步骤（2）中将溶液1冷却至0-40℃，更佳地，步骤（2）中将溶液1冷却至0-25℃。

在另一优选例中，步骤（2）中在冷却的同时静置，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。

在另一优选例中，步骤（2）中在冷却的同时进行搅拌，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。

据此，本发明提供了一种新的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法，使晶型Ⅱ的制备更加简单，更易于工业化生产，同时能够获得纯度高的药物。

附图说明

图1显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ的XPRD图谱。

图2显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ的DSC图谱。

图3显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅱ的IR图谱。

图4显示了本发明提供的实施例中获得的丁酸氯维地平的晶型Ⅰ的XPRD图谱。

具体实施方式

发明人在深入探究更好的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法的过程中，意外地发现用乙二醇溶解丁酸氯维地平获得的溶液，经过冷却、析晶，便能获得丁酸氯维地平晶型Ⅱ。在此基础上，完成了本发明。

具体地，本发明提供的丁酸氯维地平晶型Ⅱ的制备方法包括步骤：

（1）将丁酸氯维地平和乙二醇混合，溶解得到溶液1；

（2）将溶液1冷却至-10℃至50℃，得到丁酸氯维地平晶型Ⅱ。

步骤（1）中的丁酸氯维地平可以是使用本领域了解的方法得到的丁酸氯维地平粗品，纯度（HPLC纯度）不高（大于等于98％）的丁酸氯维地平晶型Ⅰ、Ⅱ、无定形物。例如但不限于，丁酸氯维地平粗品可以使用美国专利US5856346公开的方法获得；纯度不高的丁酸氯维地平晶型Ⅰ、Ⅱ、无定形物可以使用中国专利CN101768105A公开的方法获得。优选使用US5856346方法得到的粗品。

步骤（1）中丁酸氯维地平和乙二醇的混合温度以能使丁酸氯维地平完全溶解在乙二醇中并且不破坏丁酸氯维地平的结构为宜，例如在70－134℃；优选80－100℃，最高不超过乙二醇的回流温度。

步骤（1）中丁酸氯维地平和乙二醇混合的重量体积比以获得均匀、稳定的溶液1为宜，其中丁酸氯维地平的浓度不要超过其饱和溶液的浓度，例如以0.2-0.4∶1的重量体积比混合；优选0.3-0.35∶1。