[发明专利]含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途，属于化学技术领域。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症即艾滋病(AIDS)，是由人免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病。自1982年被确定以来，艾滋病在全球迅速蔓延，至今已有上千万人死于该类疾病。

HIV-1蛋白酶是抗艾滋病药物的有效作用靶点，对它的抑制能有效的阻止HIV-1病毒的复制，从而起到抗艾滋病的作用。根据这一思路人们合成了多种HIV-1蛋白酶抑制剂，已有10个HIV-1蛋白酶抑制剂成功应用于临床，如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非那韦、安普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦等。但由于HIV-1病毒易变异的特点，耐药性的问题也随之出现，因此，寻找新型高效低毒、特别是对HIV-1变异株有效的蛋白酶抑制剂，仍是急需解决的问题。

异山梨醇是天然产物，原料廉价、易得。异山梨醇结构中既含氢键供体，又有氢键受体。因此，在HIV-1蛋白酶抑制剂结构中引入异山梨醇结构单元，有可能增加抑制剂分子与HIV-1蛋白酶背景骨架蛋白的结合，不容易产生耐药性，而且对HIV-1变异株有效。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂及其制备方法；本发明还提供该类化合物的抑制HIV-1蛋白酶的活性实验结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

一、本发明含异山梨醇结构的HIV-1蛋白酶抑制剂，是具有如下式1通式所示的化合物：

式1

其中，R¹是甲氧基或氨基；R²是硝基、氢或甲基。

优选的，上述式1化合物是下列之一：

[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q1）；

[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q2）；

[(2S,3R)-1-苯基-4-对甲氧基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q3）；

[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-甲氧基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q4）；

[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-硝酸酯基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q5）或

[(2S,3R)-1-苯基-4-对氨基苯磺酰异丁胺基-3-羟基-2-丁基]氨基甲酸-3-[(3R,3as,6S,6aS)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃]酯（Q6）。

二、本发明含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂的制备方法，合成路线如下：

术语解释：

TEA：三乙胺；DCM:二氯甲烷；10%钯/碳：催化剂钯/碳中钯的质量百分比。

上述反应式中R代表甲基或硝基；R¹代表甲氧基或氨基；R²代表甲基、硝基或氢。

本发明HIV-1蛋白酶抑制剂的制备方法，以氨基手性醇化合物为原料，将其与羟基被氯甲酸对硝基苯酚酯试剂活化的异山梨醇反应，直接制备式1所代表的化合物Q1，Q2，Q4，Q5；再分别将化合物Q2或Q5经催化氢化还原，制备式1所代表的化合物Q3、Q6，从而合成一系列含异山梨醇结构单元的HIV-1蛋白酶抑制剂。

具体操作步骤如下：

（1）将异山梨醇衍生物1a或1b 1个当量溶于无水二氯甲烷中，在冰浴下，加入2个当量的氯甲酸对硝基苯酚酯试剂，3个当量的吡啶和0.2个当量的4-二甲氨基吡啶，搅拌反应6小时，经分离纯化得化合物2a或2b；