[发明专利]一种集成药物靶标预测系统的构建和预测方法

说明书

技术领域

本发明涉及计算机辅助药物分子设计领域，特别涉及一种结合分子对接技术、药效团模型和小分子结构相似性进行药物靶标预测的新方法。

背景技术

药物靶标鉴定是指通过某种方法发现已知药物或活性化合物的作用靶标。药物靶标鉴定在老药新用、药物的毒副作用预测等方面具有非常重要的作用。近年来，众多制药公司和科研机构都投入了大量的人力和财力开展药物靶标鉴定方法研究。蛋白组学的方法是目前使用较普遍的方法，该方法通过对比加入待测药物和不加药物的情况下蛋白表达谱的变化，判断该药物可能作用的靶标或通路。亲和力色谱法是另外一种常用的方法，采用了“钓鱼”的思想，通过将待测药物固定在生物芯片上去捕获与其紧密结合的蛋白，然后通过生物大分子质谱确定该药物的作用靶标。这些实验手段虽然可行，但十分耗时，费用高昂并且实施困难。

计算机辅助药物靶标预测或筛选方法具有速度快、费用低、实施容易等特点，近年来已成为药物靶标鉴定的一种重要方法受到越来越多的重视。目前已发展了三种主要的计算机辅助药物靶标预测方法，即基于分子对接的药物靶标预测方法、基于药效团模型的靶标预测方法和基于小分子结构相似性的靶标预测方法。其中，基于分子对接的预测方法，利用分子对接的原理，将待测药物或活性化合物分子自动对接到构建的靶标数据库中的每个靶蛋白的活性位点，通过比较对接打分值进行靶标的预测。该方法具有原理简单、充分考虑了靶标的三维结构信息等优点，但分子对接方法本身还存在一些至今尚无有效解决办法的问题，包括靶蛋白的柔性、打分函数的精度和溶剂水分子等，这些问题导致基于分子对接的靶标预测方法的预测准确度较低。基于药效团模型的方法，首先建立靶标配体分子的药效团模型数据库，通过将药物或活性化合物分子与药效团模型数据库中的药效团进行比较叠合，从而推测可能的作用靶标。该方法避免了分子对接中存在的问题，但基于药效团模型的虚拟筛选方法本身还存在假阳性率高等缺点。例外，目前已知的药效团模型的质量也参差不齐。基于小分子结构相似性的方法是最近发展起来的快速简单的方法，其中以基于二维指纹图谱的小分子相似性方法最为常见。但这类方法只考虑了小分子化合物的结构信息，未能考虑靶标的信息。总之，这些已有的计算机辅助靶标预测方法，虽然均具有一些优点，但也存在该方法本身难以克服的缺点，导致这些方法单独使用时对靶标的预测准确率低。而将这些方法（包括基于分子对接的靶标预测方法、基于药效团模型的靶标预测方法和基于小分子结构相似性的靶标预测方法）进行整合，发展集成的靶标预测方法，可以发挥它们各自的优势，并且克服单个方法使用时的缺陷，从而提高药物靶标的预测准确度。另外，目前的计算机辅助靶标预测方法均不能给出靶标预测的概率，使得人们在挑选预测的靶标进行实验验证时，缺乏有效依据。

发明内容

本发明的目的是建立全面而准确的药物靶标数据库，构建集成的基于分子对接、药效团模型和小分子结构相似性的集成药物靶标预测系统和方法，并给出预测靶标的概率。

本发明的基本思路是：首先通过蛋白质晶体结构数据库收集所有靶标的晶体结构，排除那些明显不能与小分子化合物结合的蛋白质晶体结构（即不具有活性口袋的蛋白质晶体结构），对于同一个靶标，如有多个晶体结构则选取分辨率较高的1个或多个拷贝（如这些结构差异较小，则只选取分辨率最高者，否则选取多个），建立靶标的晶体结构数据库。同时收集这些靶标的相关疾病、生物学类别以及活性小分子配体等信息。在此基础上建立靶标活性位点数据库、靶标配体的药效团模型数据库、活性小分子配体数据库以及靶标基本信息数据库；在进行药物或活性化合物的靶标预测时，分别采用基于分子对接的方法、基于药效团模型的方法和基于小分子结构相似性的方法进行靶标预测，并给出每种方法预测正确的概率以及三种方法的综合预测总概率。这种思路的基本理论是基于：1）在靶标数据库中，排除了那些明显不能与化学小分子结合的蛋白质，为后续正确的靶标筛选奠定了基础；2）将基于分子对接的方法、基于药效团模型的方法和基于小分子结构相似性的方法相结合，可以发挥了三种方法在靶标预测方面的优势，克服单个方法由于自身局限导致的靶标预测准确度较低的问题；3）在计算三种预测方法的综合预测正确的概率时，采用了基于置信理论的概率统计方法。