[发明专利]熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途及制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球及其制备方法。 

背景技术

熊果酸（Ursolic Acid），别名乌索酸，乌苏酸，是存在于天然植物中的一种五环三萜类化合物，具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应，熊果酸还具有明显的抗氧化功能，因而被广泛地用作医药和化妆品原料。近年来在Wang等人发表的Ursolic Acid Inhibits Proliferation and Induces Apoptosis of Cancer Cells In Vitro and In Vivo。J Biomed Biotechnol.2011;2011:419343.Ursolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis of HT-29 colon cancer cells by inhibiting the EGFR/MAPK pathway.J Zhejiang Univ Sci B.2009;10(9):668–674.的国内外相关文献中显示：熊果酸对多种肿瘤有抑制效果，能够促进肿瘤细胞的凋亡。但是熊果酸由于其极差的水溶性使其在应用和开发上收到了极大的限制。 

因此，有相关人员采用纳米负载的方法来制备熊果酸载药微球。如中国专利号ZL02147712.4公布了一种熊果酸氰基丙烯酸酯纳米粒冻干粉针剂的制备方法。该熊果酸载药纳米粒能够抑制肝癌细胞生长。但其负载熊果酸的高分子材料为氰基丙烯酸酯，安全性难以保证。且制备过程工艺较复杂，需要精确控制pH值及温度等指标。 

中国专利号ZL02147713.2公开了一种熊果酸聚乳酸纳米粒冻干粉针剂的制备方法。该纳米粒具有抑制和杀伤肝癌细胞的效果。但由聚乳酸等形成的纳米微球稳定性不够理想，体外环境以及体内环境中容易降解。此外、其制备过程工艺也较复杂，需要精确控制pH值及温度等指标。同时，该方法所制备出的微粒粒径较大，在200nm以上，静脉注射后容易形成栓塞，将限制其在临床上的进一步应用。 

中国专利号ZL02147711.6公开了一种熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针剂的制备方法。该纳米粒能够抑制肝癌细胞生长。但其所用制备工艺仍需严格的条件控制，成本较高，且所制备出的微粒粒径较大，在200nm以上，静脉注射后容易形成栓塞，将限制其在临床上的进一步应用。 

中国专利公开号CN1857273A公开了一种熊果酸脂微球制剂及其制备方法。但该方法所制备的纳米微球需要经过溶解、加热、混匀、乳化、冷却、灌装等多步骤，成本较高，且得到的纳米微球粒径在300nm以上，静脉注射后容易形成栓塞，将限制其在临床上的进一步应用。 

如何克服现有技术的不足已成为当今抗肿瘤药物技术领域中亟待解决的重大难题。 

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的不足而提供一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球及其制备方法，本发明制得的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球不仅可以达到长时的缓释效果，且具有强于裸药的抗肿瘤效果。本发明的制备方法简便可靠，能够保证本发明产品的质量。 

根据本发明提出的一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球，其特征是由熊果酸和载药材料混合组成，载药材料为聚己内酯或聚乳酸或聚羟基乙酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物。聚己内酯分子量为2000~100000；聚己内酯分子量为2000~100000；聚乳酸分子量为2000~100000；聚羟基乙酸分子量为2000~100000；聚乙二醇分子量为1000~20000。由5-35%熊果酸和65-95%载药材料混合组成。 

本发明进一步的优选方案，其特征是按重量配比的组份为：熊果酸：载药材料为1：1-8。更优的重量配比，熊果酸：载药材料为1：1.5-5。 

本发明的技术方案的改进还包括：在前述技术方案或者优选方案的基础上，由熊果酸和载药材料组成的纳米载药微球与外加的冻干保护剂混合组成，其中，冻干保护剂为嵌段式聚醚（Pluronic F-68）。本发明另一种技术方案的优选方案，其特征是按重量配比的组份为：由熊果酸和载药材料组成的纳米载药微球混合药20-30%和外加的冻干保护剂70-80%混合组成。 

根据本发明所述的一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球的制备方法，其特征在于：