[发明专利]一种基于多孔无机材料二次分散难溶性药物的口服制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及口服难溶性药物技术领域，具体涉及一种利用多孔无机材料二次分散难溶性药物的口服制剂及其制备方法。

背景技术

对于大多数药物来说，口服给药是最理想的途径，可以提高病人的顺应性，安全经济。但是很多药物化合物，尤其是生物药剂分类系统（BCS Biopharmaceutics classification system）中的II类药物，由于水溶性差而面临着口服给药吸收不好、生物利用度低等问题。

水难溶性化合物由于在肠胃道等吸收部位溶出缓慢，饱和浓度低，因此影响了药物的吸收及其生物利用度。根据Noyes-Whitney定律，将药物纳米化后，能够增加其比表面积，显著提高药物的溶解速率和表观浓度，从而有效提高小肠吸收生物利用度。因此应用纳米技术对现有的难溶性药物进行改造，进行“二次创新”，是国内外纳米药物研究的重点和热点，包括纳米微晶技术，纳米固体分散技术、纳微乳技术、纳米胶囊技术等。

但目前国内外研究主要集中在寻找稳定作用更强，副作用更低的高分子载体材料领域，利用固体分散技术，将药物分子分散在载体中，由于载体对药物具有湿润、阻碍聚集的作用，能够一定程度上抑制晶体的产生，维持处方的稳定，提高药物溶出速率。涉及的高分子辅料包括PEG、PVP、PLA，HPMC，水凝胶等。

而本发明却是完全不同的思路：使用普通的聚合物高分子材料制备药物固体分散剂，并通过原位骨架合成或装载的方法，将其装入具有一定精细结构的无机多孔骨架材料，实现二次分散，使药物固体分散剂被精细结构禁锢在不同的微小空间里，难以聚集或析出，从而提高难溶性药物的溶出速率以及制剂稳定性。

对现有技术的检索发现，基于无机多孔骨架材料的药物分散体相关的主要研究包括：专利WO2006088337记载了难溶性药物（氨氯地平，帕罗西汀，多奈哌齐，西布曲明）、层状硅酸盐、亲水性聚合物组成的混合物，即将难溶性药物首先装载于多层硅酸盐中，再加入亲水性聚合物而形成的混合物；Dixit等制备了用胶体二氧化硅吸附辛伐他汀的乳剂的干乳；Tan等发明了用亲水纳米硅颗粒吸附于乳滴表面或进入乳滴内，形成的硅脂微胶囊系统等等，均为利用无机多孔骨架材料分散或者稳定混合体系的一次分散过程。

而本发明涉及的是二次分散体，即将难溶性药物用聚合物高分子载体材料分散，形成一定结构的复合物——药物固体分散剂，再采用二次分散的方法，进一步使其分散于多孔无机材料中，从而提高难溶性药物的溶出速率以及制剂稳定性，在中外文献中均未见报道。

发明内容

本发明提供了一种利用多孔无机材料二次分散难溶性药物的口服制剂及其制备方法，能够有效提高难溶性药物的表观溶解度以及溶出速率，降低无定形态难溶性药物重新聚集和结晶析出，从而在增加口服生物利用度的同时，提高了制剂的稳定性，形成了一种新型的难溶性药物口服制剂。

一种基于多孔无机材料二次分散难溶性药物的口服制剂，包括由难溶性药物、聚合物和多孔无机材料组成的混合体系，所述基于多孔无机材料二次分散难溶性药物的口服制剂通过将所述难溶性药物首先经一次分散均匀分散于所述聚合物中，形成一次分散体，所述一次分散体再经二次分散均匀分散并装载于所述多孔无机材料的孔道中获得。

其中，所述难溶性药物，选自水难溶性的抗心血管疾病类药物、消炎止痛类药物、镇定类药物、抗风湿类药物、抗过敏类药物、皮肤病类药物、抗感染类药物、抗肿瘤类药物。

较佳的，所述难溶性药物具体为阿托伐他汀钙、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、特非那丁、卡马西平、氨苯砜、灰黄霉素、硝苯地平、呋喃妥因、苯妥英、甲氧芐啶、丙戊酸、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮、阿苯达唑、阿米替林、蒿甲醚、氯丙嗪、环丙沙星、氨苯吩嗪、依法韦仑、叶酸、格列本脲、格列美脲、氟哌啶醇、伊维菌素、洛匹那韦、甲苯达唑、甲氟喹、乙胺嘧啶、维生素A、安体舒通、维拉帕米、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、紫草素、雷公藤甲素、紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或水飞蓟宾。

其中，所述聚合物为亲水性高分子聚合物，其重均分子量为10³-10⁶。

较佳的，所述亲水性高分子聚合物选自丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA)、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种的组合。多种亲水性高分子聚合物中各组分的配比可任意。

所述丙烯酸树脂选自丙烯酸树脂（尤特奇）L100-55、丙烯酸树脂（尤特奇）L30D-55和丙烯酸树脂（尤特奇）FS 30D。