[发明专利]一种[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯的合成方法。

背景技术

已知，4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧乙酸又叫Fmoc-链接剂，是用于多肽固相合成的一个重要链接试剂，而[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯是合成该Fmoc-链接剂的重要中间体。

Takahashi等（Biosci.Biotech.Biochem，1992,56(9),1506-1506）公开了一种制备[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯的方法，该方法的合成路线如下：使对羟基苯甲酸与间苯二甲醚反应得到中间体5，再使中间体5与溴乙酸乙酯反应得到[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯（化合物1）。

该方法存在的主要缺点是第一步反应杂质较多，收率较低。虽然文献报道该步反应的收率可以达到60%以上，但是，经过多次重结晶后实际收率只有20%左右，这可能是由于对羟基苯甲酸上具有裸露的酚羟基所致。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯的合成新方法。

为解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯的合成方法，其采取如下合成路线：

其中：步骤a为化合物2的氧化反应；步骤b为化合物3与酰化试剂进行的酰化反应；步骤c为化合物4与间苯二甲醚进行的付-克酰化反应；化合物1即为所述[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯。

根据本发明的一个具体和优选方面，步骤a中，氧化反应采用双氧水与亚氯酸钠的组合作为氧化剂。更优选地，双氧水与亚氯酸钠的投料摩尔比为1:1.5~3。所述氧化反应在温度0℃~30℃以及选自水、乙腈、丙酮、四氢呋喃及二氧六环中的一种或多种溶剂中进行，反应pH控制为4~6。反应pH可例如通过加入NaH2PO4.2H2O水溶液来控制。

进一步地，在氧化反应完成后，加入亚硫酸钠，至体系不再使淀粉碘化钾试纸变色时，加盐酸调节pH值至1~2，析出大量白色固体，抽滤，烘干，即为化合物3。

根据本发明的又一具体和优选方面，步骤b中，所述酰化试剂可以为二氯亚砜、草酰氯或三氯氧磷。所述酰化反应在温度20℃~-60℃以及选自二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、甲苯及乙腈中的一种或多种溶剂中进行2~5小时。优选地，所述化合物3与酰化试剂的投料摩尔量比为1:1.5~2。进一步地，在酰化反应结束后，减压浓缩蒸干溶剂和多余的酰化试剂后，直接进行下一步反应。

根据本发明的再一具体和优选方面，步骤c中，所述付-克酰化反应在三氯化铝的催化下进行，反应的温度为0℃~-30℃，反应的时间为2~4小时，反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或三氯乙烯，化合物4与间苯二甲醚的投料摩尔比为1:1~1.2。进一步地，在付-克酰化反应结束后，滴加冰水淬灭反应，分出有机层后用碳酸氢钠溶液洗涤，再干燥、蒸干，重结晶。

本发明采用的起始反应原料化合物2可以根据已有文献例如Journal of Organic Chemistry,2006,vol.71,#23p.8807-8817）简便和高产率地合成。其它原料可商购获得或通过本领域公知的方法制备得到。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：

本发明提供了合成[4-(2,4-二甲氧基-苯甲酰基)-苯氧基]-乙酸乙酯的新路线，该方法的总收率可达75~80%，比现有技术有显著提高，且产品纯度好；此外，本发明不涉及昂贵试剂的使用，原料成本较低，各步反应的操作简便，条件易控，易于工业化生产。

具体实施方式

为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。

实施例1

本实施例提供一种化合物3的制备方法，其实施如下：