[发明专利]一种甘油果糖氯化钠注射液及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甘油果糖氯化钠注射液及制备方法。

背景技术

目前临床中常用的降低颅内压的药物有：甘露醇注射液，甘油果糖氯化钠注射液。

甘露醇注射液用于治疗各种原因引起的脑水肿，降低颅内压，防止脑疝，其降低颅内压的疗效确切、起效迅速，维持时间短，主要用于急性疾病患者的治疗。临床使用广泛，但甘露醇注射液为过饱和溶液，在温度偏低的情况下，常见到药液中析出甘露醇晶体，当晶体出现时需要将药液加热至晶体完全溶解才能使用，而且溶解较慢，临床使用上不便。

甘油果糖氯化钠注射液，是一种高渗制剂，通过高渗透性脱水，能使脑水分含量减少，降低颅内压。甘油果糖氯化钠注射液利尿作用低于甘露醇注射液，可以减轻肾脏负担，所以甘油果糖氯化钠注射液具有对肾功能损害少和对电解质平衡干扰少的特点，使其更宜于用在慢性高颅压、肾功能不全或需要较长时间脱水的病人。甘油果糖氯化钠注射液较低温度下不会出现析出晶体现象，解决了甘露醇注射液低温析出现象，方便临床使用。

现在市场上的甘油果糖氯化钠注射液稳定性差，主要表现在5-羟甲基糠醛偏高，甚至在生产和贮藏期内超标，不符合中国药典的规定，降低了用药的安全性。

CN102188437A和200510070626.0专利公布的方法生产的甘油果糖氯化钠注射液稳定性差，主要表现在5-羟甲基糠醛偏高，甚至在生产及贮藏期内超标，不符合中国药典的规定，降低了用药的安全性。CN101991589A中提出使用的稳定剂为依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸三钠、柠檬酸钾，其中依地酸二钠、依地酸钙钠主要用于跟金属结合成为稳定而可溶的络合物，以除去溶液中的金属离子，柠檬酸三钠、柠檬酸钾作为pH稳定剂，用于稳定pH，对果糖保护作用有限。我们通过试验发现最好的稳定剂应为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠，可有效减缓5-羟甲基糠醛的产生。

发明内容

本发明提出一种甘油果糖氯化钠注射液及制备方法，解决了其稳定性问题，保证用药安全。

本发明提出的甘油果糖氯化钠注射液的各原料、辅料组成的重量/体积比为：

pH值调节剂适量，使pH值调节范围为3.0-6.0；

余量为注射用水。

本发明提出的甘油果糖氯化钠注射液的各原料、辅料组成的重量/体积比为：

pH值调节剂适量，使pH值调节范围为4.2-4.6；

余量为注射用水。

其中所述的稳定剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中一种，优选亚硫酸氢钠。所述的pH值调节剂为：盐酸、硫酸、亚硫酸、柠檬酸、乳酸中一种，优选盐酸。pH值调节范围为3.0-6.0，优选4.2-4.6。

本发明所述的甘油果糖氯化钠注射液的制备方法如下：

（1）按比例称取各原料和辅料，备用；

（2）将甘油、氯化钠加入注射用水总量的20%-95%溶解；

（3）向上述溶液中加入稳定剂溶解后，加入果糖溶解；

（4）向上述溶液中加入pH值调节剂调节pH值为3.0-6.0，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0%；

（5）将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，湿热灭菌F0≥8，灯检，包装。

本发明所述的甘油果糖氯化钠注射液的制备方法优选如下：

（1）按比例称取各原料和辅料，备用；

（2）将甘油、氯化钠加入注射用水总量的50%溶解；

（3）向上述溶液中加入稳定剂溶解后，加入果糖溶解；

（4）向上述溶液中加入pH值调节剂调节pH值为4.2-4.6，加注射用水至全量，加入活性炭，搅拌混匀，测定甘油、氯化钠、果糖标示含量在95.0-105.0%；

（5）将上述药液粗滤，精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。

本发明中，稳定剂的用量、灭菌条件以及注射液的pH值对最终产品的性能指标都存在至关重要的影响。稳定剂能够减缓5-羟甲基糠醛的产生，发明人经过多次试验摸索发现稳定剂只能适当加入，加入量过少起不到稳定作用；加入量过多容易造成pH值下降较严重，对控制溶液的pH值带来较大的困难，pH值下降反过来又会加速果糖降解。本发明在固定的灭菌条件以及pH值条件下，采用亚硫酸氢钠为稳定剂对其用量进行了考察并测定5-羟甲基糠醛含量，试验结果如表1。

表1  亚硫酸氢钠用量选择试验