[发明专利]含有坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的口服片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种坎地沙坦酯/苯磺酸氨氯地平口服片剂。

背景技术

坎地沙坦酯是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，在抗高血压市场上引起了广泛的关注。该类药物选择性地阻断AngII在循环和组织中的作用，降压效果显著、作用时间长久。其化合物结构和合成方法已在EP 0459136中公开，其结构式如下：

苯磺酸氨氯地平是一种新型的钙离子拮抗剂，临床上主要用于高血压和心绞痛的治疗。有如下的结构式：

苯磺酸氨氯地平在同坎地沙坦酯联合治疗高血压中已显示出更好的协同治疗作用。

坎地沙坦酯在压片过程中由于受压或摩擦易发生晶型紊乱，导致在制备、存储过程以及高温环境下活性物质的分解，造成药物含量的降低和杂质含量的升高，因此有必要在制备坎地沙坦酯片时加入适当的稳定剂以保证其稳定。

专利EP0546358和EP1468683公开了一种含有坎地沙坦酯和低熔点油性物质的组合物。所述的油性物质可以是烃、高级脂肪酸、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚物或共聚物，它们的熔点大约在20℃到90℃之间。低熔点油性物质在压片过程中会因为颗粒间的摩擦高温而熔化，熔化的油性物质可以减轻坎地沙坦酯晶体之间，以及坎地沙坦酯晶体和其他物质之间的摩擦，使坎地沙坦酯晶体的晶形紊乱减少到最小，从而提高产品的稳定性。该技术方案存在的主要不足在于：由于处方中使用了含有低熔点的油性物质如聚乙二醇作稳定剂，在压片过程中由于物料受压发热易使聚乙二醇熔化而产生粘冲现象，易发生片面不合格等质量问题，且当加入低熔点油性物质以提高固体剂型的稳定性时，固体制剂的崩解度将降低，坎地沙坦从固体制剂中的溶出特性明显降低。

另外苯磺酸氨氯地平是一种难溶性药物，目前市面上销售的氨氯地平单方制剂均为快速释放，即15min释放度大于85％以上。武田研制的坎地沙坦酯氨氯地平片为达到苯磺酸氨氯地平的快速溶出，加入了超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠。加入超级崩解剂交联羧甲基纤维素钠虽可以使苯磺酸氨氯地平达到快速溶出，但超级崩解剂比普通崩解剂价格昂贵，如果能使用普通崩解剂即达到苯磺酸氨氯地平快速释放的话，将可以降低坎地沙坦酯氨氯地平片的生产成本。

因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得坎地沙坦酯氨氯地平片剂片面美观，质量合格，同时坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平具有良好的稳定性和溶出行为，且价格低廉，有利于商业化生产。

发明内容

发明人研究发现，在制备坎地沙坦酯氨氯地平片剂时，当控制共聚维酮重量占片剂总重量3％～4％时，并且使用甘油做稳定剂时，所得到的产品具有片面美观、质量稳定、价格低廉、坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平具有良好溶出行为等特点。

因此本发明首先提供了一种坎地沙坦酯氨氯地平片，含有：

其中，稳定剂为甘油，粘合剂为共聚维酮。

坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平属难溶性药物，对于难溶性药物，为保证药物从片剂中顺利溶出，通常可减少粘合剂用量，缩短片剂的崩解时间，以达到药物从片剂中迅速溶出的效果。研究中发现当共聚维酮用量占片剂重量3％～4％时，坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平均能达到快速释放。

根据本发明崩解剂选自玉米淀粉、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠，而不包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等超级崩解剂，众所周知，交联聚维酮等超级崩解剂在存储的过程中易于吸潮，导致药物在放置过程中崩解能力下降，导致药物溶出变慢，影响药品的稳定性。

为保证坎地沙坦酯在制剂产品中的稳定性，现有技术通常是加入低熔点油脂状物质作为稳定剂的方法，如加入聚乙二醇和甘油作为稳定剂，但加入低熔点油脂状物质如聚乙二醇后，在压片过程中聚乙二醇易受热融化，会导致粘冲，同时制剂崩解度降低，药物溶出减慢，因此需加入超级崩解剂以达到快速溶出的效果；加入甘油为稳定剂达不到聚乙二醇的稳定效果，往往需要加入熔点较低的共聚维酮作协同稳定剂，达到稳定坎地沙坦酯的效果。但共聚维酮中含有过氧化物，而苯磺酸氨氯地平易被氧化物氧化生成苯磺酸氨氯地平的氧化杂质，因此加入共聚维酮虽可解决坎地沙坦酯的稳定性，但苯磺酸氨氯地平易降解，制得的片剂仍可能是不合格的片剂。