[发明专利]包含四氢叶酸的药物组合物

权利要求书

1.用于制备固体口服剂型的方法，所述固体口服剂型包括：

孕激素、雌激素、5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐和微晶纤维素，其中

所述孕激素的体外溶出度使得按照USP XXIX Paddle Method II，使用37℃的水作为溶出介质和50rpm作为搅拌速度测定，至少70％在30分钟内从所述固体口服剂型中溶解出来，并且

所述固体口服剂型不含维生素B12，

所述方法包括下列步骤：

(i)对孕激素、雌激素和微晶纤维素进行造粒工艺，

(ii)在所述造粒工艺结束时或者接近结束时，将5-甲基-(6S)-四氢叶酸或其药学上可接受的盐与步骤(i)中形成的颗粒混合，和

(iii)任选继续所述造粒工艺，和

(iv)将所述颗粒配制成固体口服剂型。

2.权利要求1的方法，其中所述造粒步骤是通过流化床造粒进行的。

3.权利要求1或2的方法，其中所述孕激素选自：左炔诺孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、地诺孕素、双醋炔诺醇、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、异炔诺酮、烯丙雌醇、利奈孕酮、醋炔醚、美屈孕酮、诺孕烯酮、地美炔酮、炔孕酮、醋酸氯地孕酮、甲地孕酮、普美孕酮、去氧孕烯、3-酮基-去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、替勃龙、醋酸环丙孕酮和屈螺酮。

4.权利要求3的方法，其中所述孕激素是屈螺酮。

5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述孕激素是微粉化的。

6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述雌激素选自：炔雌醇、雌二醇、氨基磺酸雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌酮、美雌醇和硫酸雌酮。

7.权利要求6的方法，其中所述雌激素是炔雌醇。

8.前述权利要求中任一项的方法，其中所述雌激素是微粉化的。

9.前述权利要求中任一项的方法，其中所述孕激素是屈螺酮并且所述雌激素是炔雌醇。

10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的盐是钙盐。

11.权利要求10的方法，其中所述5-甲基-(6S)-四氢叶酸的钙盐是晶体形式。

12.权利要求11的方法，其中所述晶体形式是I型晶体形式。

13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述固体口服剂型为固体口服单位剂型。

14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述固体口服剂量单位是片剂、胶囊或药囊的形式。

15.权利要求14的方法，其中所述固体口服剂量单位是片剂的形式。