[发明专利]预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物，以及含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化合物的组合物

说明书

本申请要求申请日为2005年11月17日的韩国专利申请KR10-2005-0110261的优先权；本申请是申请日为2006年5月19日、发明名称为“预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物，以及含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化合物的组合物”的中国专利申请No.200680043222.5(原申请，即第一次提出的申请)的分案申请。 

相关申请的交叉参考 

本申请是申请日为2006年8月6日，申请号为PCT/KR2006/003312的同时待审国际申请的U.S.§371国家阶段，根据PCT条约21(2)款以英文公开，它要求申请日为2005年8月6日，申请号为10-2005-0077372的韩国申请的权益。 

技术领域

本发明涉及用于预防和治疗心血管疾病的新型喹啉化合物和组合物，该组合物含有蜈蚣提取物或从提取物中分离的化合物。 

背景技术

最近，随着成人病的增加，包括动脉粥状硬化的血管疾病也在增加。动脉粥状硬化是血管疾病的代表性病症之一，是动脉发生硬化，与脂质代谢有关，可归咎于各种环境因素，如饮食习惯，吸烟，缺少运动等，多发于大脑动脉或冠状动脉，可进一步发展为循环系统疾病，如心脏病和脑血管病。例如，脑动脉粥状硬化的症状为头疼，眩晕或心理失调，可能进一步发展为脑软化；冠状动脉粥状硬化引起心脏疼痛和心律不齐，可能引发心绞痛和心肌梗塞。动脉粥状硬化还可能引起高血压，心脏病和中风等，因此，动脉粥状硬化相关疾病已经成为现代社会50-60岁男性的首要死亡原因之一。 

原发性动脉粥状硬化可大致描述为“损伤-应激假说”，包括对血管壁受损处慢性炎症的解释(New Engl.J.Med.1999,340,115-126)，即内环境失稳和血管内皮细胞失效，其由基因变异，过氧化，高血压，糖尿病，血浆高半胱氨酸含量增加和/或微生物感染引起，可导致动脉硬化。 

更确切的说，由于上述原因，低密度脂蛋白(LDL)通过氧化、糖基化、整合、结合糖蛋白等方式，转化为高度变性的LDL(HM-LDL)，导致血管内皮细胞和平滑肌的刺激和损伤。同时，血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达，以及内皮细胞内的炎症细胞的炎症介质的释放加剧，由此LDL流入并积聚在内皮细胞，积聚的LDL和氧化的HM-LDL加速了诸如巨噬细胞和T-淋巴细胞的免疫细胞的流入和活化，导致损伤处的连续炎症反应。然后，流入的巨噬细胞或淋巴细胞释放水解酶、炎症介质和生长因子，伤害损伤处，随后，单核细胞流入，平滑肌细胞迁移、分化，在坏死损伤区形成纤维损伤。通过以上重复过程，损伤发展为具有复杂结构的纤维斑块，其中含有HM-LDL的坏死组织被纤维覆盖。巨噬细胞的基质金属蛋白酶分泌作用和新血管形成作用弱化纤维斑块，斑块破裂，使血液成分向组织因子暴露，引起凝固，血小板汇集，形成血栓。血栓和动脉硬化引起包括血管功能不全的心血管疾病。 

LDL氧化被认为是包括动脉粥状硬化的动脉硬化的最首要的原因(Circulation,1995,91,2488-2496;Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,1997,17,3338-3346)，发生在活体内或活体外的氧化应激将LDL转化为氧化-LDL，单核细胞附着在已经被氧化-LDL和炎症细胞因子表达细胞粘附分子的内皮细胞上，附着的单核细胞迁移至上皮下间隙，分化为巨噬细胞，通过清道夫受体摄入的氧化LDL细胞引起泡沫细胞，结果引起脂肪纹的产生，脂肪纹是动脉粥状硬化的原发性损伤。动脉粥状硬化的原发性损伤的特征是动脉内皮细胞产生的粘附分子 VCAM-1,ICAM-1(细胞内粘附分子-1)和MCP-1(单核细胞化学引诱蛋白-1)的表达，粘附分子的表达是通过NF-κB(核因子-κB)，一种转录因子诱发的，NF-κB也引起斑块形成和血管破裂，NF-κB被包括活性氧簇(ROS)和细胞因子的各种因子激活，为一种杂二聚体，由包含在细胞中、作为转录因子调节多类型靶基因的p50和p65组成，激活的NF-κB连接在特定启动基因上，调节各种炎症因子，如IL-1,VCAM-1,ICAM-1和其它参与动脉粥状硬化过程的因子的表达。 

据报道，抗氧化剂和自由基清除剂抑制NF-κB的活性，因此，预计抗氧化剂抑制LDL的氧化和粘附分子的表达，降低NF-κB活性，从而阻止活体中的动脉粥状硬化，为确认此预计，进行了研究(Korean Patent Publication No.2003-0014155)，而且研究发现一种LDL过氧化形成因子以及从高脂血症和动脉粥状硬化病人体内清除此因子(Curr.Atheroscler.Res.,2000,2,363-372)。