[发明专利]一种抗生素缓释药物制剂无菌检查的检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂无菌检查的检测方法，尤其是一种采用高分子聚合物聚卡波菲作为缓释基质的抗生素缓释药物制剂的无菌检查的检测方法，属于药品质量检验技术领域。

背景技术

无菌检查法系用于药典要求无菌的药品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法。《中国药典》2010年版收载，供试品的无菌检查有薄膜过滤法和直接接种法，其中：（1）薄膜过滤法：取规定量的供试品经薄膜过滤器过滤后，取出滤膜在培养基上培养数日，进行阴性与阳性对照。该方法使用的滤膜孔径应不大于0.45μm，直径约为50mm。对于采用高分子聚合物聚卡波菲作为缓释基质的抗生素缓释药物制剂来说，由于聚卡波菲的分子量大、粘度大而无法进行过滤，因此无法直接使用此法对供试品进行检查。（2）直接接种法：将供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基是否出现浑浊或沉淀，与阳性和阴性对照品比较或直接用显微镜观察。此法适用于非抗菌作用的供试品，而抗生素缓释药物制剂中的抗生素本身具有抑菌活性，且该抗生素没有相应的酶或较温和的条件可使其降解，因此也无法使用直接接种法来对该产品进行无菌检查。综上所述，以上两种检查方法均不适合抗生素缓释药物制剂的无菌检查。同时现有技术中也没有对抗生素缓释药物制剂的无菌检查的方法报道。

发明内容

针对现有的无菌检查法无法对含有高分子聚合物的抗生素缓释药物制剂进行无菌检查，本发明提供了一种新的抗生素缓释药物制剂无菌检查的检测方法，其通过采用适当的沉淀剂使抗生素缓释药物制剂中的高分子聚合物沉淀从而能通过薄膜的微孔，且又对微生物的生长无影响，该方法适用于含有抗生素且又无法直接采用薄膜过滤的产品的无菌检查。

本发明所采用的技术方案是：一种抗生素缓释药物制剂无菌检查的检测方法，所述抗生素缓释药物制剂采用高分子聚合物聚卡波菲作为缓释基质，其采用二价阳离子金属盐作为沉淀剂与所述抗生素缓释药物制剂中的聚卡波菲混合后产生沉淀，然后进行薄膜过滤，再将滤膜放入培养基内培养，观察是否有菌生长。

由于本发明中的抗生素缓释药物制剂中含有的缓释基质为高分子聚合物聚卡波菲，该高分子聚合物的分子量在100万以上，粘度大（0.2%水溶液粘度达12000cps以上），稀释5000倍都无法进行薄膜过滤，在无菌检查中无法直接采用薄膜过滤法进行检查，因此必须寻找一种沉淀剂，该沉淀剂既能使供试品进行过滤又能对微生物的生长无影响。本发明所采用的二价阳离子金属盐可使该高分子聚合物聚卡波菲得到有效沉淀，从而使供试品能通过薄膜进行过滤，并且其对微生物的生长和存活无影响，且能有效去除药物对微生物生长的抑制作用。

本发明中所用的二价阳离子金属盐作为沉淀剂，其用量一般为每升抗生素缓释药物制剂中加入1～10mol二价阳离子金属盐，其中每升抗生素缓释药物制剂中含有聚卡波菲的质量体积百分比为：0.5～1.5%。采用此种配比可使抗生素缓释药物制剂中的高分子聚合物聚卡波菲得到有效沉淀，并且不影响微生物的生长。

所述的二价阳离子金属盐为钙盐或镁盐或铁盐或锌盐或锰盐，优选钙盐，所述的二价阳离子金属盐可以是氯化钙或氯化镁或硫酸镁或硫酸锌或硫酸锰或氯化亚铁或氯化锌，优选氯化钙。上述的二价阳离子金属盐可使高分子聚合物聚卡波菲得到有效沉淀，并且保证对微生物的生长和存活无影响。

本发明中，所述的抗生素缓释药物制剂可为阿奇霉素缓释滴眼液或左氧氟沙星缓释滴眼液或氧氟沙星缓释滴眼液或妥布霉素缓释滴眼液或帕珠沙星缓释滴眼液或阿奇霉素缓释滴鼻剂。上述抗生素缓释药物制剂中含有高分子聚合物聚卡波菲，作为缓释基质。

本发明的具体操作步骤是：配制二价阳离子金属盐溶液，经湿热灭菌至室温后，无菌操作条件下将二价阳离子金属盐溶液按比例加入所述的抗生素缓释药物制剂中，摇动静置后产生沉淀，再进行薄膜过滤，用无菌蛋白胨水溶液冲洗滤膜，然后将滤膜放入培养基内培养，观察是否有菌生长，所述湿热灭菌的条件为：温度121℃～126℃，时间15min～30 min。

本发明可用于含有抗生素且以高分子聚合物聚卡波菲作为缓释基质的产品的无菌检查。

本发明所述的抗生素缓释药物制剂无菌检查的检测方法经过了方法学验证。首先对加入的沉淀剂进行细菌回收试验，以确认其是否对微生物的生长和存活有影响，分别进行3次独立的试验并在3次独立的回收试验中，各试验菌的回收率均不低于70%，然后再进行抗生素缓释药物制剂无菌检查法的验证试验，验证合格后，照此检验法和检查条件进行供试品的无菌检查。

1、沉淀剂的细菌回收试验