[发明专利]制备硼替佐米的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体的，本发明涉及制备硼替佐米的方法。

背景技术

硼替佐米（Bortezomib）由美国Millennium制药公司研发，是第一个二肽硼酸蛋白酶体抑制剂，能够与与26S蛋白酶体可逆地结合，阻断蛋白降解，防止肿瘤细胞恶性增殖。硼替佐米主要用于治疗多发性骨髓瘤，其化学名为【(1R)-3-甲基-1-{(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基}丁基】-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。

然而目前，硼替佐米的制备方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。

在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备式13所示化合物(即硼替佐米)的方法。

根据本发明的实施例，该制备式13所示化合物的方法包括：

（i）将式6所示化合物与式10所示化合物在适于缩合的条件下接触，以生成式11所示化合物

（ii）将式11所示化合物进行水解，以生成式13所示化合物。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-13的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。

利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式13所示化合物，即可以有效地制备硼替佐米。

根据本发明的实施例，可以采用的式6所示化合物的类型并不受特别限制，根据本发明的一些示例，可以采用的式6所示化合物为选自式6A和式6B所示化合物的至少一种

由此，可以进一步提高制备硼替佐米的效率。

另外，根据本发明的实施例，式6所示化合物和式10所示化合物均可以是通过化学合成手段合成的。例如，根据本发明的一个实施例，式6所示化合物是通过下列步骤制备的：

(i-1)将式1所示化合物（即异丁醛）与式2所示化合物（即R-叔丁基磺酰胺）接触，以生成式3所示化合物;

以及

(i-2)在得到式3所示化合物之后，将式3所示化合物与式4所示化合物接触，以生成式5所示化合物

以及

（i-3）在得到式5所示化合物之后，利用浓盐酸对式5所示化合物进行脱保护处理，以生成式6所示化合物。

关于利用式1所示化合物（即异丁醛）与式2所示化合物（即R-叔丁基磺酰胺），如前所述，“接触”的类型并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以通过在在氮气保护下，将式1所示化合物、式2所示化合物和酸在第一溶剂中进行混合，回流18小时，实现将式1所示化合物与式2所示化合物接触，从而生成式3所示化合物。根据本发明的实施例，可以在0~80摄氏度下，将式1所示化合物、式2所示化合物和酸在第一溶剂中进行混合。根据本发明的实施例，可以使用的酸催化剂为选自有机酸和无机酸的至少一种，优选所述酸为吡啶对甲苯磺酸。根据本发明一些示例，式1所示化合物与式2所示化合物的重量比可以为1.7:2。另外，根据本发明的实施例，可以采用第一溶剂的类型并不受特别限制，例如所述第一溶剂为选自卤代烃、醚类有机溶剂的至少一种，优选所述卤代烃类有机溶剂为选自氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯乙烷、二氯乙烷和三氯乙烷中的至少一种，更优选所述卤代烃类有机溶剂为选自二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种，优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。根据本发明的实施例，在得到式3所示化合物之后，在进行后续操作之前，可以对产物进行纯化。由此，可以进一步提高制备硼替佐米的效率。