[发明专利]手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法。

背景技术

4-氯-3-羟基丁酸酯（4-chloro-3-hydroxybutanoate esters，CHBE）作为一种用途极广的构建单元，由于在分子内含有三个多功能基团(-Cl，-OH，-COOR)，可经由氯的置换反应、还原反应等导入多种药物中间体。其中，(R)-CHBE是合成L-肉毒碱(L-carnitine)、(R)-γ-氨基-β-羟基丁酸(GABOB)等的关键手性中间体。(S)-CHBE则广泛应用于降血脂他汀类药物——羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂、生物碱Slagenins B和C以及4-羟基吡咯烷酮的合成之中（Q.Ye,et al.Appl.Microbiol.Biotechnol.,2011,89,513-522；D.S.Karanewsky,et al.J.Med.Chem.,1990,33,2925-2956;B.Zhou,et al.J.Am.Chem.Soc.,1983,105,5925-5926.）。由于手性4-氯-3-羟基丁酸酯为制药工业提供了制备各种感兴趣中间体的快捷方式，众多的研究机构围绕开发手性4-氯-3-羟基丁酸酯的生产方法展开了激烈竞争。目前，所发展的方法主要有化学法、不对称催化氢化或者酶法等（S.Bergeron,et al.Org.Process Res.Dev.,2006,10,661-665;G..DeSantis,et al.J.Am.Chem.Soc.,2003,125,11476-11477.）。

化学法采用手性环氧氯丙烷为起始原料，经过氰化开环、腈水解、酯化等步骤，存在使用剧毒氰化钠、路线长、三废量大等缺陷（S.CHO,et al.US 20060264652；赵诚昱等，中国专利CN 200480007780.7.）。4-氯乙酰乙酸酯的化学不对称催化氢化法（H.Mettler,et al.WO 2005049545）和酶法（应汗杰等，中国专利CN 200910183017.4；应汗杰等，WO 2010025607；何春茂等，中国专利CN 200810036341.9；孙志浩等，中国专利ZL 200410091114.8。）是合成手性4-氯-3-羟基丁酸酯的研究重点，不对称催化氢化法存在手性催化剂价格昂贵、需要特殊的耐强酸高压反应设备等问题。酶法虽然具有反应条件温和、环境友好、选择性高等优点，但是酶法对底物的纯度要求很高，氢化酶是经过多次衍生化技术才能得到具有工艺效率的催化剂并且反应过程中需添加昂贵的辅酶，不适应工业化生产的需要。尤其值得指出的是不对称催化氢化或者酶法所需的原料4-氯乙酰乙酸酯国内虽然有一定规模的生产，但是纯度尚不能满足要求。

因此，发展成本低廉、操作简单、对环境友好、适合工业化生产的手性4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成新技术一直是学术界和工业界关注的热点。近年来，基于环氧乙烷通过氢酯基化反应合成3-羟基丙酸酯新工艺路线的成功经验，同时由于环氧氯丙烷的水解动力学拆分的开发研究已经基本上实现了商品化生产，通过手性环氧氯丙烷的氢酯基化反应制备相应的手性4-氯-3-羟基丁酸酯成为人们的首选。事实上，早在1967年McClure就报道了在缩水甘油基三甲基氯(溴、碘)化铵助催化下，Co₂(CO)₈催化环氧氯丙烷的氢酯基化反应（J.D.McClure,J.Org.Chem.,1967,32,3888-3894），但是操作的条件比较苛刻，一氧化碳压力需要在12.0MPa以上，所得到的产物4-氯-3-羟基丁酸甲酯的收率较低(11~53%)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，该制备方法原料价廉易得、反应条件温和、收率高、成本低，且对环境友好，适合于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是这样实现的：

一种手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法，尤其是，将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得手性-4-氯-3-羟基丁酸酯。

优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述催化剂包括含有羰基钴的金属化合物和含氮化合物。

优选的，在上述手性4-氯-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述含有羰基钴的金属化合物选自纯的八羰基二钴、十二羰基四钴、四羰基氢钴及其钠（钾）盐、四羰基钴阴离子的脂肪醇溶液、四羰基钴阴离子的丙酮溶液或原位合成的羰基钴溶液。