[发明专利]一种制备普拉格雷的方法

权利要求书

1.一种制备普拉格雷(2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(I)的方法，其特征包括：

(a)在有机溶剂中邻氟苄溴(V)与镁生成格氏试剂后与环丙基氰(VI)发生加成反应生成中间体环丙基-2-氟苄基酮(VII)，

(b)中间体(VII)与氯化试剂发生氯代反应生成中间体环丙基-(α-氯-2-氟苄基)酮(II)，

(c)中间体(II)与2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐(III)在添加剂以及碱的作用下发生缩合反应得到中间体5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶(IV)，

(d)中间体(IV)与酰化试剂在碱的作用下发生酰化反应，生成普拉格雷(I)，

2.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(a)的格氏试剂的制备所用的溶剂为选自：四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚等。

3.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(b)所用的氯化试剂为选自：磺酰氯、二氯亚砜、五氯化磷。

4.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用溶剂为选自以下一种或几种的组合：苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲基亚砜、丙酮、乙腈。

5.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用的化合物(III)的盐为选自：硫酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。

6.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用的添加剂为选自以下一种或几种的组合：碘化钠、碘化钾、碘化锂、碘化铯、溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化铯、氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化铯、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾等、四甲基氯化铵、四甲基溴化氨、四甲基碘化氨、四乙基氯化氨、四乙基溴化氨、四乙基碘化氨、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵。

7.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(c)所用的碱为选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氧化钙、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶。

8.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(d)所用的溶剂为选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮或乙腈。

9.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(d)所用的酰化试剂为选自：醋酸、醋酐、乙酰氯、乙酰溴、醋酸乙酯。

10.如权利要求1所述制备方法，其中所述反应过程(d)中所用的碱为选自：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-N，N-二甲基氨基吡啶。