[发明专利]曲克芦丁与川芎嗪组合制剂及其应用

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本发明属于药物制剂及其应用领域。

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曲克芦丁，别名：维脑路通，维生素P4。化学名为3’,4’，7-三[0-（2-羟乙基）-5羟基黄酮-3]-芸香苷，分子式C₃₃H₄₂O₁₉，分子量：742.68。

曲克芦丁的药理作用：能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成的作用.同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿.对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。本品系芦丁经羟乙基化制成的半合成黄酮化合物，具有抑制红细胞和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。它对内皮细胞有保护作用，并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。

目前曲克芦丁常用于治疗缺血性脑血管病、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎、血管通透性增高所致水肿等。

剂型与规格：片剂：60mg/片。注射剂：100mg/2ml；100ml：曲克芦丁0.4g与氯化钠0.9g；250ml：曲克芦丁0.32g与氯化钠2.25g；250ml：曲克芦丁0.48g与氯化钠2.25g。

常规用法用量：肌内注射：一次60~150mg,一日2次。20日为1疗程，每疗程间隔3~7天。静脉滴注：一次240~480mg,一日1次（用5～10%葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀释后滴注），20天为1疗程或遵医嘱。

由于曲克芦丁制剂的价格便宜，且在当前剂量下治疗效果不显著，已经渐渐退出市场。

川芎嗪，别名：四甲基吡嗪。分子式C₈H₁₂N₂，分子量136.20。

川芎嗪的药理作用：有对抗肾上腺素和氯化钾引起家兔离体动脉收缩的作用。能明显增加冠脉流量,降低动脉压及冠脉阻力。可通过血脑屏障,家兔静注可观察到肠系膜微循环血流速度和微血管开放数目增加,故有增进微循环的作用。能抑制ADP诱导的家兔体外血小板聚集,当1mg/ml时,其抑制率可达94.3%。大鼠静脉注射60mg/kg时,对静脉分路血栓有抑制作用,而对家兔耳缘静脉中由凝血引起的血栓则无抑制作用,因此,川芎嗪可能通过抑制血小板聚集而阻止动脉血栓的形成。TMPZ的抗血小板功能通过诱导抑制细胞内Ca++动员,通过抑制磷酸二酯酶活性来增强细胞内cAMP，同时减少在激活的血小板表面的GP IIb/IIIa的暴露.在CPB，TMPZ有维护血小板的形态的完整、以及数量和功能的作用在高切应力下，血小板血栓形成被认为是由von Willebrand factor(vWF)与血小板受体蛋白GP Iba and GP IIb/IIIa,相互作用发生的。TMPZ发挥抗血小板效应，可能是通过抑制vWF-介导的血小板血栓形成过程。此外，通过定量流式细胞仪检测到P-selectin表面表达和微粒释放可被TMPZ抑制。TMP有直接扩血管作用,针对SKCa（small conductance calcium-activated potassium channel）的K通道特异的阻断剂或KATP（ATP-sensitive potassium channel）可以阻断TMP的作用。此外，TMP诱导的血管舒张可被可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂逆转。与K通道阻断剂相似。结果提示TMP诱导血管扩张与SKCa和KATP通道开放有关。用于闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛。

川芎嗪，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪，是中药川芎经分离提纯而成。川芎辛温走窜,活血行气,走而不守,为血中气药。现代药理研究,川芎嗪具有扩张血管降压,抗脂质氧化,清除自由基,防止再灌注损伤等作用。临床多用于气虚血痪、风痰疲血痹阻脉络的缺血性脑血管疾病。

磷酸川芎嗪片单剂量50mg；口服一次1～2片。川芎嗪注射液单剂量40mg/2ml，常用量1～2支。尽管川芎嗪被用作缺血性心、脑血管疾病的治疗，但临床效果远不如丹参或其他中药制剂，故很少应用。

不稳定性心绞痛口含或静注硝酸甘油仍不能缓解者，这是心内科医生需要解决的问题。另外，输注硝酸甘油需要避光，滴速每分钟不能超过10滴，过快会导致血压下降，给护士和患者带来不便。心脏血管搭桥术及冠脉支架介入手术解决了因冠脉重度狭窄或堵塞造成的心绞痛发作，但手术有创伤性和风险，且手术费用较高，很多不需手术或某种原因不愿手术的病人还是希望药物治疗解决病痛。

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