[发明专利]一种丹参素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种丹参素的合成方法。

背景技术

天然丹参素(tanshinol)为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的主要水溶性成分，化学名为D-(+)-β-(3，4-二羟基苯基)乳酸。药理研究结果表明，丹参素具有心肌保护、抗血栓形成、神经细胞保护、防治肝纤维化和抗肿瘤等多种作用，为复方丹参滴丸、丹参注射液等的有效成分。具有很高的临床应用价值。目前，丹参素主要来源于植物，其在丹参中的含量仅为千分之五，原植物的来源又非常有限，加之提取分离步骤繁琐，纯化困难，限制了丹参素的大规模的应用，因此有机化学家们一直在探索用人工合成的方法来解决这些问题。

丹参素的消旋体化学合成，国内外已有一些报道。它的传统合成方法是经过噁唑酮、丙烯酸、丙酮酸的制备，最后经Clemmensen还原得到产物。该方法的缺点在于反应时一间长，反应不均一，产率较低。童元峰等以3，4-二羟基苯甲醛为起始原料，经过苄基保护、Darzens反应，Lewis酸选择性开环、NaBH还原、水解、氢化6步反应得到丹参素。但是以上文献都是合成消旋体的丹参素，通过拆分得到天然活性的丹参素几乎不可能。

暨南大学王玉强等人用天然的氨基酸经过一系列反应得到天然活性的丹参素。但反应收率偏低，反应规模小，后处理用到了柱层析。这些都限制了丹参素的工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种丹参素的合成方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种丹参素的合成方法，包括以下步骤：1)以D-酪氨酸为起始原料，先把酚羟基保护，反应如(1)：

D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1-2，保护试剂为

其中X为氯，溴或碘。

2)D1与亚硝酸盐进行重氮化反应，如(2)

D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶1-8，其中亚硝酸盐为钠盐或钾盐，酸为硝酸，硫酸，盐酸，磷酸，甲磺酸，三氟乙酸中的一种。

3)D2与醇在酸催化下进行酯化反应，如(3)

D2与ROH的摩尔比为1∶30-50，与酸的摩尔比为1∶0.1-0.6，其中R为C1-C8的烷烃，酸为硝酸，盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸中的一种。4)D3在碱性条件性，进行酰化反应，如(4)

D3与的摩尔比为1∶5-10，其中R1为C1-C8的烷烃，Y为卤素或其中R2为C1-C8的烷烃，Z为O或S。碱为有机碱或无机碱。

5)D4催化氢化脱去苄基，如(5)

D4与催化剂的质量比为1∶0.05-0.5，催化剂选自钯，镍，铂以及均相催化剂。溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺。

6)D5与高碘试剂反应生成二醇，反应如(6)

D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1-2，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺。

7)D6在酸性条件下，脱去保护基生成丹参素，反应如(7)：

D6与酸的摩尔比为1∶2-8，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮，酸，胺及酰胺。

1)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1-1.5，X为氯或溴。

2)中D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶4-6，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硝酸，硫酸，盐酸中的一种。

3)中D2与ROH的摩尔比为1∶35-45，与酸的摩尔比为1∶0.2-0.4，其中R为C1-C8的烷烃，酸为硝酸，盐酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，甲磺酸中的一种。

4)中D3与的摩尔比为1∶5-7，碱为有机碱。

5)中D4与催化剂的质量比为1∶0.08-0.15，催化剂选自钯或铂。溶剂为C1-C3的醇。

6)中D5与高碘试剂的摩尔比为1∶1.2-1.6，溶剂为C1-C3的醇。

7)中D6与酸的摩尔比为1∶3-6，溶剂为C1-C8的醇，酯，醚，酮。

1)中D-酪氨酸与保护剂的摩尔比为1∶1.05，X为溴。

2)中D1与亚硝酸盐的摩尔比为1∶4.4，其中亚硝酸盐为亚硝酸钠，酸为硫酸。

3)中D2与ROH的摩尔比为1∶40，与酸的摩尔比为1∶0.3，其中R为甲基，酸为盐酸。

4)中D3与的摩尔比为1∶6，碱为吡啶。

5)中D4与催化剂的质量比为1∶0.1，催化剂为10％的钯碳。溶剂甲醇。