[发明专利]一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法。

背景技术

专利文献CN1161351C、CN1055469C、CN1231477C报道，埃索美拉唑镁盐(1)的制备方法是由无机镁盐(如氯化镁、硫酸镁)作为镁源提供二价镁离子。US7786309报道，埃索美拉唑镁盐(1)的制备方法是由金属镁作为镁源提供二价镁离子。

然而上述两种提供镁源的方法都有不足之处。无机镁盐如氯化镁、硫酸镁是水溶性的，要制备埃索美拉唑镁盐(1)，必须由水溶性的埃索美拉唑盐和无机镁盐反应制得。如CN1161351C报道，将埃索美拉唑先制成埃索美拉唑钾盐作为中间体，再和无机镁盐反应制得埃索美拉唑镁(1)。该方法的缺陷在于，反应步骤较长，成本较高；而且所得中间体埃索美拉唑钾中含有11％的甲醇残留，具有较强吸水性，不易干燥和存储；所制备的埃索美拉唑镁盐(1)中，会有埃索美拉唑钾盐残留，由于埃索美拉唑钾盐易和醇形成溶剂和物，所以容易造成埃索美拉唑镁盐(1)溶剂残留超标。

US7786309公开了用(S)-5/6-甲氧基-3-苄氧羰基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)与现场制备的甲醇镁的甲醇溶液制备埃索美拉唑镁(1)的方法。该方法的缺陷在于，首先该方法需要将金属镁加入到甲醇中，室温搅拌4小时才能得到甲醇镁的甲醇溶液，所以耗时较长，不利于实现工业化。此外，化合物2与甲醇镁的甲醇溶液反应30分钟后就必须进行淬灭，如果延长反应时间，副产物将显著增加，所以该方法耐用性较差，不利用工业化。第三，采用该方法制备埃索美拉唑镁(1)，收率较低，仅75％。

根据文献“戎欠欠，醇镁化合物的合成研究，浙江大学硕士学位论文，2007”报道，醇镁的制备条件要求比较苛刻。以金属镁和甲醇制备甲醇镁的甲醇溶液为例，所用的甲醇需要进行无水处理，例如，先将甲醇与碱金属(如钠、钾)或碱土金属(如镁)反应消耗掉其中的水，再隔湿蒸馏。由于所用镁条的表面有氧化层，使用前必须进行活化(如，盐酸处理，机械方法表面抛光)，镁才能和甲醇顺利反应制备得到甲醇镁的甲醇溶液。镁和乙醇反应制备乙醇镁的乙醇溶液则需添加催化剂(如：四氯化碳、碘、汞等)才能进行反应。此外，含大于等于3个碳的醇镁，并不能由金属镁与相应的醇制备得到。

另一方面，当用金属镁与甲醇及乙醇反应制备相应的醇镁时，会有大量的氢气产生。由于氢气易燃易爆，存在安全隐患，所以该方法不合适工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的2-((2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物(以下简称苯并咪唑类化合物)的镁盐的制备方法中，采用无机镁盐或金属镁作为镁源时，操作繁琐、耗时较长、存在安全隐患和收率偏低等不利于工业化生产的缺陷，而提供了一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法。本发明的制备方法操作简便，安全性和耐用性高，收率可达到90％，有利于工业化生产。

本发明提供了一种苯并咪唑类化合物的镁盐的制备方法，其包含下列步骤：在含1～4个碳原子的醇类溶剂中，将苯并咪唑类化合物与叔丁醇镁进行反应，即可；其中，所述的苯并咪唑类化合物为如式3、4、5或6所示的化合物，其中所述的苯并咪唑类化合物为外消旋体或任一对映异构体；

化合物3、4、5或6中，R为氢、叔丁氧羰基、或取代或未取代的苄氧羰基；优选苄氧羰基；当R不为氢时，化合物3中的甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位，化合物4中的二氟甲氧基连接于1H-苯并咪唑的5或6位；所述的取代的苄氧羰基中的取代基为卤素、或C₁～C₃烷基。

本发明的上述制备方法制得的镁盐可为埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑的镁盐。

本发明中，所述的含1～4个碳的醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，最优选甲醇。

本发明中，所述的含1～4个碳的醇溶剂的用量没有特别限制，不影响反应进行即可，其体积与所述苯并咪唑类化合物的质量之比优选为3ml∶1g至30ml∶1g，更优选5ml∶1g至10ml∶1g。

本发明中，叔丁醇镁与所述的苯并咪唑类化合物的摩尔比，较佳的为0.3∶1至3∶1，优选0.45∶1至1∶1，更优选0.5∶1至0.65∶1。