[发明专利]复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种复方丙酸氯倍他索与维A酸软膏剂及其制备方法，主要用于治疗寻常性银屑病、皮炎、湿疹等疾病。

背景技术

丙酸氯倍他索与维A酸均为常用的外用皮肤病治疗药物，疗效确切。丙酸氯倍他索(CP) 是一种强效激素,长期使用会导致皮肤萎缩等副作用，维A酸使用过程中常用的副作用是皮肤刺激性。另外，药物透皮吸收进入血液循环系统则会产生系统性的毒副作用。

本申请人的专利申请号03100627.2公开了一种丙酸氯倍他索与维A酸的复方制剂，通过两种药物配伍制剂组合，丙酸氯倍他索可以减轻维A酸的皮肤刺激性症状，而维A酸可以减轻丙酸氯倍他索引起的皮肤萎缩。临床实验结果表明，组成复方后，两者疗效增强，不良反应减轻。根据申请号03100627.2公开的实施例配方制备样品，按照卫生部药政局主编的《新药(西药)临床试验指导原则》中的皮肤病皮肤外用药临床试验指导原则（1993）、国家药品监督管理局主编的《新药审批办法》（1999）、《临床试验管理规范（GCP）》的相关要求，本申请人开展了系统的临床试验。结果证明，与单方制剂相比，复方制剂的临床效果（有效率）明显优于单方制剂（有统计学差异），而不良反应发生率明显低于单方制剂，显示了复方制剂配伍在临床治疗方面的优势。在以上配方的基础上，2004年，本申请人获得复方丙酸氯倍他索软膏剂的新药证书和生产批件，并一直在临床应用，主要用于寻常性银屑病的治疗。目前已成为国内银屑病临床治疗的主要药物之一。但以上配方产品存在的缺点为：在高温40℃以上条件下，软膏剂膏体流动性增加，发生不可逆的两相分离，丙酸氯倍他索、维A酸在两相中溶解度不同，而导致药物在两相溶剂中进行分配，造成制剂产品含量分布不均，影响产品疗效，甚至产生毒副作用。因此产品在运输、储存过程中均要求温度保证在20℃以下。

对以上配方进行分析：上述配方存在两相基质。处方中一方面为黄凡士林、羊毛脂为主要成份的油相基质。另一方面，丙酸氯倍他索、维A酸在油相基质不能完全溶解，为了保证药物分布均匀，首先将药物分别溶解于丙二醇、乙醇中，再与油相基质混合均匀。丙二醇、乙醇为互溶溶剂，成为配方中的醇相基质。丙二醇、乙醇形成的醇相基质与黄凡士林、羊毛脂的油相基质不能互溶，形成两相基质系统。为了两相基质系统能够乳化均匀，该配方中加入了吐温80、司盘60等乳化剂。吐温80为亲水性乳化剂、司盘60为亲油性乳化剂，均是针对水相、油相相互乳化而设计的乳化剂，而对于本处方中油相基质、醇相基质的乳化效果并不理想。产品在高温40℃条件下会发生相分离。特别是60℃以上条件下，整个膏体熔融成液体状态，可以明显地分为上下界限分明的两相液体系统。

发明内容

本发明目的提供一种复方丙酸氯倍他索与维A酸的软膏剂，该软膏剂即使在高温60℃条件下，不会发生两相分离，保持乳化均匀状态。

本发明所述的复方丙酸氯倍他索与维A酸的软膏剂，其特征在于，它是由下列用量为重量份的原料配制而成：

丙酸氯倍他索                10份

维A酸                       5份

十八醇              400份—1400份

聚山梨酯80                 600份

司盘60                    1500份

没食子酸丙酯                 40份

2,6-二叔丁基对甲酚           40份

维生素E                    100份

枸橼酸                       2份

液体石蜡             2000-3000份

无水乙醇                     1200份

羊毛脂                       1200份

黄凡士林                10903-12903份

该配方为两相系统，一方面是黄凡士林、羊毛脂为主要成份的油相系统，另一方面是以乙醇为主要成份的醇相系统。为了使两相乳化均匀，配方中加入了聚山梨酯80、司盘60等乳化剂。经过大量试验研究，在处方中加入适量的十八醇后，制备的软膏性状尤其稳定，在高温60℃条件下，仍不会发生两相分离，保持乳化均匀状态。另外，为了避免在处方中加入十八醇后，制剂的粘度较硬的现象，处方中加入液体石蜡调节制剂稠度。