[发明专利]在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法

说明书

本申请是2008年4月25日递交的申请号为200880013876.2，发明名称为“在核苷给药的受体中降低肾中毒性的方法”的分案申请。

相关申请

本申请要求美国临时专利申请系列号60/914,532的权益，该申请于2007年4月27日提交，其公开内容全盘引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及用核苷膦酸酯治疗的方法，可用于这样的方法中的组合物和这样的化合物的用途。

背景技术

西多福韦(cidofovir)(VISTIDE)是US FDA批准的用于在具有AIDS的患者中治疗CMV视网膜炎的核苷类似物。其对于全部引起人疾病的dsDNA病毒具有活性。西多福韦(cidofovir)具有以下结构：

西多福韦需要静脉内输注并且由于其肾中毒性(nephrotoxicity)是剂量有限的。导致透渗析和/或造成死亡的急性肾衰竭的案例已经由于低达一或两剂量的VISTIDE西多福韦而发生。参见例如Gilead Letter，Important Drug Warning(Sept.1996)(可获自US FDA)。因此，对于西多福韦疗法，需要用生理盐水的预水化和丙磺舒共同给药。参见例如S.Lacy，Toxicological Sciences 44，97-106(1998)。

Hostetler等的美国专利6,716,825、7,034,014、7,094,772和7,098,197描述了用于治疗疾病的包括西多福韦在内的膦酸酯化合物的脂质共轭物。

发明内容

本发明提供了用于在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染的包括共价连接到脂质的无环核苷膦酸酯的共轭化合物。

优选地，共轭化合物包括下式的抗病毒化合物的膦酸酯：

或其对映异构体、非对应异构体、消旋体、立体异构体、互变异构体、旋转异构体或混合物，其中：

R¹是氢，-CH₃，-CH₂OH，-CH₂F，-CH＝CH₂，或-CH₂N₃；

R²是氢；和

B是嘌呤或嘧啶(pyrimindine)；

其共价连接到烷基甘油，烷基丙二醇，1-S-烷基硫代甘油，烷氧基烷醇，烷基乙二醇，十六烷基丙二醇或十八烷基丙二醇；

或其药用可接受的盐。

在本发明的一种实施方案中，共轭化合物的形式是对映异构体，非对映异构物，消旋体或其混合物。

优选地，所述无环核苷膦酸酯选自西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦。

在本发明的优选实施方案中，所述共轭化合物是：

或其药用可接受的盐。

本发明的共轭化合物可被用来在免疫缺乏受体中治疗性和/或预防性治疗病毒感染，其中免疫缺乏受体具有原发性或获得性免疫缺陷。

在本发明的一种实施方案中，免疫缺乏受体具有由于免疫抑制疗法造成的获得性免疫缺陷。环孢菌素(cyclosporine)例如是一种免疫抑制剂药物，其广泛用于异源器官移植后中以便降低患者免疫系统的活性并且由此降低器官排斥的危险。在本发明一个实施方案中，因此，免疫缺乏受体是移植患者。免疫缺乏受体可以是肾移植患者、肝移植患者或骨髓移植患者。在本发明的备选实施方案中，受体遭受慢性疲劳综合症。

在本发明的一种实施方案中，待治疗的病毒感染耐受用非共轭的无环核苷膦酸酯例如西多福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦等的治疗。备选地或者另外地，非共轭的无环核苷膦酸酯在所述免疫缺乏受体中显示毒性副作用。

优选地，免疫缺乏受体感染至少一种dsDNA病毒。dsDNA病毒可以选自由以下组成的组中的任一种：人类免疫缺陷性病毒(HIV)，流行性感冒，单纯性疱疹病毒(HSV)，人疱疹病毒6型(HHV-6)，巨细胞病毒(CMV)，乙型肝炎和丙型肝炎病毒，EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，重型天花和轻型天花，牛痘(vaccinia)，天花，牛痘(cowpox)，骆驼痘，猴痘，埃博拉病毒，乳头瘤病毒，腺病毒或多瘤病毒，包括JC病毒(JCV)，BK病毒和猴空泡病毒40(Simian vacuolating virus 40)或猴多瘤病毒40(Simian virus 40)(SV40)。