[发明专利]肌动蛋白84位赖氨酸单甲基化修饰在胞质分裂和细胞增殖中的功能及在药物研发中应用

说明书

技术领域

本发明涉及肌动蛋白84位赖氨酸单甲基化修饰（actin K84me1）在胞质分裂和细胞增殖中的功能及针对actin K84me1抗癌药物研发中的潜在应用价值。 

背景技术

胞质分裂通常经历四个主要的阶段：分裂板确立（cleavage plane specification）、分裂沟收缩（cleavage furrow ingression）、中体形成（midbody formation）和断裂（abscission）。胞质分裂失败通常会导致中心体过度复制基因组不稳定，这些都会导致恶性增值和迁移。为了在空间和时间上保证胞质分裂正确发生，胞质分裂的许多组分和其它细胞通路过程都参与这个紧密的调控过程。胞质分裂通常被认为是通过肌动蛋白纤维（F-actin）和二型非肌肉肌球蛋白（non-muscle myosin II or NM II）形成的收缩环（contractile ring）收缩完成的，肌动蛋白纤维在分裂沟形成和收缩过程中起到关键性作用。收缩环随着肌动蛋白纤维和二型非肌肉肌球蛋白之间的快速转变而高度动态变化，肌动蛋白纤维在分裂沟处聚集是通过分裂沟处肌动蛋白纤维的成核效应或其他位置已经存在的成核的肌动蛋白纤维传递到分裂沟处的。二型非肌肉肌球蛋白聚集在分裂沟处不依赖其自身的ATP酶活性，而是依赖于轻链的磷酸化修饰。二型非肌肉肌球蛋白是胞质分裂过程中主要的动力蛋白，它沿着肌动蛋白纤维滑动和促进肌动蛋白纤维解聚都是分裂沟收缩所必需的。肌动蛋白和肌球蛋白在分裂沟处的高度变化是受到蛋白质翻译后修饰所（post-translational modifications or PTMs）调控的，有研究表表明在有丝分裂的早后期肌球蛋白招募到分裂沟处是通过磷酸化修饰完成，促进磷酸化的激酶降解会导致肌球蛋白定位及肌动蛋白在分裂沟处解聚，肌动蛋白的解聚和聚合也受到多种翻译后修饰的信号通路调控，例如氧化、精氨酰化、SUMO化和S-亚硝基化，这些对肌动蛋白结构、分布和功能有重要影响，然而在收缩环和中体上的肌动蛋白是否具有类似的修饰、这些修饰是怎样影响收缩环中体的结构和功能现在还不清楚。 

胞质分裂是一个令人吃惊的复杂调控过程，需要非常多的相互作用组分和调控通路，胞质分裂的失败可产生于这四个阶段的任何一阶段中某个组分失活或过度激活的结果。虽然许多胞质分裂的蛋白已被鉴定，但是我们只是知道这些蛋白是如何相互作用的如何被调控的。理解胞质分裂失败是很重要的，因为它可能是产生不稳定的四倍体细胞和肿瘤的原因。然而，胞质分裂失败也会生理调节性的发生在一些组织中，甚至那些不会有肿瘤倾向的组织，如心脏。了解如何在应答不同信号或在细胞受到压力和损伤的情况下生理性的调控胞质分裂，仍是未来重点研究的领域。虽然胞质分裂失败伴随着一些病理现象，如癌症，但是药物诱导胞质分裂失败可以作为新药研发的重要方向。Rho激酶抑制剂已被研发成心血管药物，Aurora激酶抑制剂作为抗癌药物正在研发当中。因为这些抑制剂也可诱导正常组织胞质分裂失败，所以确定不同组织对胞质分裂敏感性和不同组织产生四倍体细胞的后果是非常重要的。 

发明内容