[发明专利]双氯芬酸纳米滴眼液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其是一种双氯芬酸纳米滴眼液及其制备方法。

背景技术

   双氯芬酸钠，又名双氯灭痛，是第三代灭酸类的强效甾体消炎镇痛药。自1974年首次上市之后，相继在全世界120多个国家和地区得到广泛的应用，为无数患者解除了病痛折磨，成为世界十大畅销药物之一。双氯芬酸及其钠盐在眼科领域主要用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应；用于准分子激光角膜切削术后止痛及消炎；春季结膜炎、季节过敏性结膜炎等过敏性眼病，预防和治疗白内障及人工晶体术后炎症及黄斑囊样水肿，以及青光眼滤过术后促进滤过泡形成等。目前国内上市的双氯芬酸眼用产品主要是双氯芬酸钠滴眼液，但由于滴眼液本身存在的缺点如反射性泪液分泌使得药物无法与眼表充分接触，无法通过角膜屏障等，使得滴入眼部的双氯芬酸钠大部分流失，生物利用度较低。同时结膜吸收和泪管引流可产生全身的毒副作用。

发明内容

本发明要解决的问题是改善背景技术中双氯芬酸纳米滴眼液生物利用度低、产生全身的毒副作用的问题。

为了解决以上问题，本发明提供一种双氯芬酸纳米滴眼液，所述双氯芬酸纳米滴眼液由双氯芬酸或双氯芬酸钠、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯及水组成，所述甲氧基聚乙二醇-聚己内酯中的甲氧基聚乙二醇和聚己内酯的分子量之比为1：1。

所述双氯芬酸与甲氧基聚乙二醇-聚己内酯的重量配比为：双氯芬酸或双氯芬酸钠1份，甲氧基聚乙二醇-聚己内酯材料12～99份。

一种双氯芬酸纳米滴眼液的制备方法，包括以下步骤：将甲氧基聚乙二醇-聚己内酯与双氯芬酸（或双氯芬酸钠）溶于有机溶剂，得到溶液；再挥发掉所述溶液中的所述有机溶剂，得到凝胶薄膜；将所述凝胶薄膜溶于水，得到澄清透明状的双氯芬酸纳米滴眼液。

所述有机溶剂为乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或几种的混合溶剂。

所述有机溶剂为乙醇和丙酮。

所述水的温度为50～100摄氏度。

所述水的温度为50摄氏度。

本发明所述的双氯芬酸纳米滴眼液，所述双氯芬酸纳米滴眼液由双氯芬酸或双氯芬酸钠、甲氧基聚乙二醇-聚己内酯及水组成，所述甲氧基聚乙二醇-聚己内酯中的甲氧基聚乙二醇和聚己内酯的分子量之比为1：1。其制备方法包括以下步骤：将甲氧基聚乙二醇-聚己内酯与双氯芬酸或双氯芬酸钠溶于有机溶剂，得到溶液；再挥发掉所述溶液中的所述有机溶剂，得到凝胶薄膜；将所述凝胶薄膜溶于水，得到澄清透明状的双氯芬酸纳米滴眼液。

本发明的原理是：将双氯芬酸包裹进入两嵌段聚合物，载药量一般可以1-6%，包封率至少为75%。优化工艺处理得到可使粒径在50~100纳米，以便于临床使用，以克服传统滴眼液局部清除快、生物利用度低和全身吸收产生副作用的缺点。

附图说明

图1 双氯芬酸纳米滴眼液的原子力扫描电镜图。

图2 双氯芬酸纳米滴眼液的粒径。

图3 双氯芬酸纳米滴眼液的电位。

图4 双氯芬酸磷酸缓冲液溶液和双氯芬酸纳米滴眼液家兔房水中药物浓度曲线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明一种双氯芬酸纳米滴眼液及其制备方法作进一步说明。如图1、图2、图3、图4中所示，本发明是将双氯芬酸制备成纳米粒子，并将其配成滴眼液，以适用于临床。

表1为不同投料比情况下双氯芬酸纳米滴眼液的理化性质。

从表1中我们可以看出甲氧基聚乙二醇-聚己内酯材料对双氯芬酸具有良好的包载能力，随着投料比的增加，平均粒径和载药量也相应的增加，而纳米粒子的表面电位均为0mv，如图3所示。另外，图1 双氯芬酸纳米滴眼液的原子力扫描电镜图。图2 双氯芬酸纳米滴眼液的粒径。为了解药物在动物体内动态变化的规律和特点，给临床用药提供参考，发明人还对本发明药物双氯芬酸纳米滴眼液进行了临床前动物药代动力学研究，方法如下：采用常规滴眼给药方法研究双氯芬酸磷酸缓冲盐溶液和双氯芬酸纳米滴眼液在兔眼内的药物代谢动力学。在结膜囊内滴入50μl的氯芬酸磷酸缓冲盐溶液或双氯芬酸纳米滴眼液，在特定时间点（15分钟，30分钟， 1小时， 2小时， 3小时， 4小时，6小时， 8小时，和24小时）收集房水样品，采用HPLC方法测定样品中双氯芬酸的含量，结果如图4所示。

实例一：