[发明专利]一种苯并氮杂卓衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，尤其涉及一种新型的精氨酸加压素V2受体拮抗剂苯并氮杂卓类衍生物的制备方法。

背景技术

由如下式Ⅰ所代表的化合物是已知化合物，该化合物为精氨酸加压素V2受体拮抗剂，能够降低体液负荷而不影响电解质平衡和肾功能，是一种有效的利尿剂，适用于低钠血症等疾病的治疗。

该化合物的制备方法：

化合物Ⅴ与5-硝基-2-吡啶酰氯在催化剂作用下，0-5℃反应制得中间体Ⅵ ；中间体Ⅵ与氯化亚锡反应得到中间体Ⅶ；中间体Ⅶ与1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯在催化剂作用下，反应制得化合物Ⅰ。用该方法制得化合物Ⅰ的三步反应总收率为38.0%，总收率有很大的提高空间，另外制得的化合物Ⅰ为淡黄色粉末，HPLC检测含量为96.1%，产品质量也不能令人满意。

发明内容

本发明提供了一种制备苯并氮杂卓衍生物的新方法，制备路线如下：

本发明提供的技术方案如下：

1、将5-氨基-2-吡啶甲酯溶解于非质子溶剂中，加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂，滴加1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯对应有机溶媒的溶液。1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯与5-氨基-2-吡啶甲酯的摩尔比为1:（0.9~2），其中优选1:（1.1~1.5）。反应温度一般控制在-5~60℃，充分搅拌30min~24h，得到化合物Ⅱ。

2、将化合物Ⅱ溶于甲醇或乙醇中，加入氢氧化钠溶液充分搅拌，再用盐酸调节pH至2-4待白色固体不再析出，过滤，干燥，得到化合物Ⅲ。

3、将化合物Ⅲ溶于氯化亚砜溶液中，搅拌回流30min~10h，待反应结束后，常压蒸除或减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到化合物Ⅳ。

4、将化合物Ⅴ溶解于非质子溶剂中，加入1.5~2倍当量浓度的缚酸剂，滴加化合物Ⅳ对应有机溶媒的溶液。化合物Ⅴ与化合物Ⅳ的摩尔比为1:（0.9~2），其中优选1:（1.1~1.5）。反应温度一般控制在-5~60℃，充分搅拌1h~24h，得到目标化合物Ⅰ。

以上所述的非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶、甲苯、四氢呋喃或二氧六环，缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

按照上述制备方法制得的目标化合物Ⅰ收率为69%，收率大大提高，最终可降低生产成本，增加企业收益。另外，制得的目标化合物Ⅰ纯度为99.8%，产品质量大大提高。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行说明，但不限于这些实施例。

实施例1

将5-氨基-2-吡啶甲酯（10g，65.7mmol）和三乙胺（10g，98.8mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml二氯甲烷搅拌溶解，将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯（16.7g，72.1mmol）的二氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在20℃下反应5h。TLC [展开剂:乙酸乙酯-石油醚（1:3），下同] 检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到浅黄色固体（20.4g，89.2%），纯度97.6%（HPLC，归一化法）。

实施例2

将5-氨基-2-吡啶甲酯（10g，65.7mmol）和碳酸钾（18.1g，131.4mmol）加至250ml反应瓶中，加入100ml三氯甲烷搅拌溶解，将1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯（13.7g，59.1mmol）的三氯甲烷溶液(50ml)缓缓滴加至反应液中。滴加完毕，在40℃下反应2h。TLC检测反应完全后，将反应液倾入100ml冰水中，充分震荡分层，分取有几层，如此连续水洗三次。将有机层加入无水硫酸钠干燥，放置过夜。过滤，减压蒸干，得到浅黄色固体（19.6g，85.7%），纯度97.0%（HPLC，归一化法）。

实施例3