[发明专利]MTA1及其抑制剂的制药用途

说明书

技术领域

本发明涉及MTA1在制备维持干细胞干性的制剂中的用途以及MTA1的抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。虽然目前肿瘤治疗手段不断更新，但这些治疗手段仍然不能从根本上治疗肿瘤的复发与转移。目前越来越多的证据显示肿瘤实际上是干细胞生长调控机制失调产生的异常组织器官。肿瘤中只有很小一部分细胞群具有自我更新并生成其他肿瘤细胞的能力，而大部分肿瘤细胞在经过有限的增殖后将停止生长。这一小部分具有自我更新能力并生成其他肿瘤细胞的细胞群称为肿瘤干细胞。驱动肿瘤体积不断增长的正是肿瘤干细胞，而不是其他肿瘤细胞。MTA1是一个在肿瘤转移过程中表达上调的基因，文献报道认为其表达与肿瘤的转移能力相关。它是Toh等用差异cDNA文库扫描技术从高转移大鼠乳腺腺癌细胞系中发现的，随后用同源方法发现了人的同源MTA1基因。该基因产物是核小体重塑与脱乙酰基复合体(nuclear remodeling and deacetylation complex，NuRD)的成分，通过影响染色质的状态来调控基因转录，可见MTA1能发挥转录调节因子的作用广泛地影响下游基因的表达状态。MTA1过表达在许多人类的肿瘤中与其恶性进程有关。MTA1与肿瘤干细胞的关系以及与在以肿瘤干细胞为靶点的肿瘤治疗策略中的潜在应用价值尚未有报道。

发明内容

因此，本发明的技术目的在于探究MTA1与肿瘤干细胞的关系以及与在以肿瘤干细胞为靶点的肿瘤治疗策略中的潜在应用价值。

因此，本发明的第一方面涉及一种MTA1在制备维持干细胞干性的制剂中的用途。

优选地，所述干细胞为胚胎干细胞、成体干细胞或肿瘤干细胞，更优选地，所述肿瘤干细胞为结肠癌干细胞。

优选地，所述MTA1为MTA1蛋白或MTA1重组表达载体。

优选地，所述维持干细胞干性的制剂可以用于干细胞培养的领域。

本发明的第二方面涉及一种MTA1的抑制剂在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。

优选地，所述MTA1的抑制剂为特异性抗MTA1的抗体和/或特异性敲降MTA1表达的siRNA和/或特异性降低MTA1表达的化学生物物质。

更优选地，所述特异性抗MTA1的抗体为单克隆抗体或多克隆抗体，优选地，所述特异性抗MTA1的抗体为单克隆抗体。

更优选地，所述特异性敲降MTA1表达的siRNA的序列如SEQ ID NO：3所示。

优选地，所述肿瘤为消化道肿瘤、黑色素瘤、妇科肿瘤或乳腺癌，优选地，所述消化道肿瘤为结肠癌。

优选地，所述药物的剂型为注射剂或口服剂。

换言之，本发明发现了MTA1维持干细胞干性及促进肿瘤干细胞的行为，并且可以是以肿瘤干细胞为靶点的肿瘤治疗策略的分子靶点。本发明发现，MTA1表达水平随胚胎发育的逐步进展而逐渐降低且MTA1可以促进肿瘤干细胞自我更新能力，抑制干细胞分化，维持肿瘤干细胞干性，提高肿瘤干细胞比例从而参与促进肿瘤发生、耐药、复发及侵袭转移等恶性表型，证明了MTA1作为肿瘤干细胞靶点治疗的分子靶点的价值。从这一点而言，任何高表达MTA1蛋白的肿瘤均可以利用MTA1的抑制剂进行预防和治疗。这样的肿瘤包括但不限于消化道肿瘤、黑色素瘤、妇科肿瘤或乳腺癌。

利用MTA1可以维持干细胞干性的性质，MTA1蛋白或MTA1重组表达载体可以用于全能干细胞、多能干细胞和专能干细胞的干性维持。其中，MTA1蛋白不仅限于其天然形式，也包括保留了其生物活性的功能片段、修饰体，MTA1重组表达载体并无任何限制，只要能表达出有活性的MTA1蛋白即可，这样的表达载体在本领域是公知的，例如腺病毒表达载体、腺相关病毒表达载体、RNA病毒表达载体等。