[发明专利]芳烷环烷胺哌嗪衍生物及作为多靶点抗抑郁药的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种芳烷环烷胺哌嗪衍生物，以及该衍生物作为多靶点抗抑郁症药物的应用。

背景技术

抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病，其发病率占世界人口的5%左右。严重地影响人类的身体健康及生活质量。预计到2020年，抑郁症将是危害人类健康缩短寿命的第二大病症。

目前，抗抑郁药物的作用机制尚未完全阐明。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）、多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）和γ-氨基丁酸（GABA）等5种神经递质相关。

抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制剂两大类。非选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药（TCAs）；选择性再摄取抑制剂主要有（1）选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs），如氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paroxetine）。（2）去甲肾上腺素（NA）再摄取抑制剂（NRIs），如瑞波西汀(Reboxitine)。（3）去甲肾上腺素能和特异性5-HT再摄取抑制剂(NDRIs)，如米氮平(Mirtazapine)。（4）5-HT和NA双重再摄取抑制剂(SNRIs)，如文拉法辛(Venlafaxine)和度洛西汀(Duloxetine)。（5）5-HT再吸收促进剂，如噻奈普汀(Tianeptine)等。

尽管已有不少抗抑郁症药用于临床，但某些药物因其反应率低，并有潜在的副作用，仍有相当的病人经各种药物治疗无效，有的需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开发仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的资金用于开发更好的治疗药物。

SSRIs和SNRIs的副作用概况与更早的三环类抗抑郁药物相比严重程度更低，但仍然存在一些其它的不良副作用，诸如口干、嗜睡、食欲刺激和一些心血管病危险因素等。因此，通过寻找作用于新靶点或多重作用靶点的新结构类型化合物，开发比现有市售药物的抗抑郁作用更佳、起效更快且安全性更高的新型抗抑郁药成为了目前研究的热点。

为弥补上述缺陷，应用5-HT再摄取抑制剂并同时作用于5-HT受体亚型的策略，被认为是能够使起效时间缩短的有效方法。研究较多的是SSRIs/5-HT1A受体双重作用机制的抗抑郁药（Guo ZR，Acta Pharm Sin.,2009,44:209-218）。其中5-HT再摄取抑制/5-HT_1A受体部分激动剂维拉唑酮（Vilazodone）已于2011年被FDA批准上市，用于成人中重度抑郁症的治疗。

鉴于维拉唑酮的成功开发上市，对于SSRIs/5-HT_1A受体双重作用机制的新型抗抑郁药的研究，已经成为国际抗忧郁新药研发的热点和重要方向。

本发明旨在通过靶向药物设计及合成手段获取一系列化合物，以发现结构新颖的SSRIs/5-HT_1A受体双重作用机制的新化合物，进行化合物体内外试验，得到高效低毒的抗忧郁活性分子，以开发理想的抗忧郁新药。

发明内容

本发明需要解决的技术问题之一是公开一类具有5-HT再摄取/5-HT_1A受体双重活性的芳烷环烷胺哌嗪衍生物，以克服现有技术存在的起效慢、疗效低、副作用大、安全性差等缺陷，以满足人们治疗抑郁症的需要；

本发明需要解决的技术问题之二是公开上述衍生物作为抗抑郁症药物的应用。

本发明所述的芳烷环烷胺哌嗪衍生物，为具有如式（VIII）所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

Ar₁代表:

Ar₂代表:

Ar₂代表的在Z环或苯环上除R₄,R₅,R₆占据的位置外，与式（VIII）中哌嗪环相连；

R₁,R₂,R₃分别代表氢、C₁－C₃的烷基、C₁－C₃的烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基；