[发明专利]地西他滨组合物及其制备方法和其在药用冻干制剂中的应用、成品及制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及地西他滨的制备领域，更为具体的说是涉及地西他滨组合物及其制备方法和其在药用冻干制剂中的应用、成品及制备方法。

 

背景技术

地西他滨(Decitabine)，化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1,3，5-三嗪-2(1H)-酮，CAS号2353-33-5，是一种核苷类似物。地西他滨属于DNA甲基转移酶抑制剂，其作用机理为地西他滨磷酸化后直接与DNA结合抑制DNA甲基转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化凋亡。体外地西他滨抑制DNA甲基化浓度下不引起DNA合成抑制，地西他滨在肿瘤细胞诱导的低甲基化，在严格控制细胞分化和增殖后可能会恢复正常功能。

地西他滨首次合成于1964年，由SuperGen公司研发并由MGI PHARMA公司上市，商品名Dacogen，为注射剂，规格50mg。2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市，2008年获得国家食品药品监管局(SFDA)批准，免临床试验直接上市，主要用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合症(MDS)的罕见病。

地西他滨略溶于水，在水中的溶解度较低。地西他滨在水溶液中稳定性很差，极易发生降解，转化为无活性的同分异构体形式。地西他滨水溶液在室温条件下放置时，有关物质激增，因此地西他滨的制备过程中必须低温配制和保存，并且要尽量缩短灌装前的放置时间。所以地西他滨制剂制备的关键过程在于加快地西他滨原料在水溶液中的溶解速度，并尽量减少水溶液状态的放置时间。

为了解决地西他滨溶解溶解速度慢，以及为了提高溶液稳定性，现有公知技术提出了多种解决该问题的技术方案，多采用先将地西他滨利用有机溶剂溶解，再和水混溶形成制剂水溶液的制备工艺，利用此制备工艺制备地西他滨冻干制剂会带来多方面的问题及安全隐患。首先有机溶剂的引入会造成成品制剂中含有较多的有机溶剂残留，而有机溶剂对人体毒性很大，会造成一系列的身体毒性；其次，冻干前制剂溶液中含有有机溶剂，会对冻干设备造成较大损害，而且在冻干过程中会导致主药随有机溶剂带出，影响药物制剂的成型性。

美国专利2006128653提到利用环糊精将地西他滨包裹后从而减少与水环境的接触，此制备工艺不但繁琐，而且环糊精具有溶血及肾毒性的副作用，临床安全风险较高；中国专利CN101966157提供了一种地西他滨缓释微球的制备工艺，该工艺中采用多种载体材料，并使用了多种有机溶剂，根据原料的不稳定性，临床使用上具有较多不安全因素。

中国专利CN101361718、CN102106831、CN10231922等专利提供了多种地西他滨冻干制剂制备的工艺，但是均使用了有机溶剂，用量从0.3~4.0%至5~80%不等，有机溶剂的使用给人体带来极大的副作用及身体毒害，不适宜于临床安全使用。中国专利CN101623267提供一种地西他滨与其他辅料直接分装的无菌粉末，但是由于地西他滨在水中溶解困难，临床使用时不能及时溶解，造成使用困难。

中国专利CN101843592提供了一种地西他滨冻干粉针的制备方法，该制备工艺中未使用有机溶剂，但在制备过程中使用了活性炭进行脱碳处理，但是我们多次试验发现活性炭对于主药地西他滨具有较大的吸附作用，降低了主药含量，影响质量；此外其采用的常规溶解主药的方法，在生产许可条件下根本不能完全溶解原料。专利CN101637458虽然未采用有机溶剂，但为了提高地西他滨的溶解性，同时为了达到制剂溶液浓度，该发明引入额外的葡萄糖或乳糖等辅料，增大了制剂的安全性风险。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的地西他滨组合物、及其制备方法和在冻干制剂中的应用、成品及制备方法，从而同时满足加快地西他滨在制剂过程中的溶解速，提高地西他滨制剂成品稳定性，制剂成品中无有机溶剂残留等多种要求。

为了实现上述发明目的，本发明公开了以下技术方案：

地西他滨组合物，以微粉化地地西他滨为主药，以磷酸二氢钾和氢氧化钠组成的辅料溶液为溶解液形成的乳状组合物。

所述微粉化地地西他滨粒径为10~50μm。

所述辅料溶液中磷酸二氢钠的浓度为0.06mol/L~0.08mol/L，氢氧化钠的浓度为0.03 mol/L ~0.05 mol/L。

并且进一步地，本发明提供了一种地西他滨组合物的方法，包括以下步骤：

a)    将原料药地西他滨微粉化处理；