[发明专利]一种氨柔比星的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨柔比星的合成方法，属于医药化工领域。

背景技术

癌症是危害人类健康的重大疾病，其中肺癌的发病率占前三位，肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，近年来随着吸烟和各种环境因素的影响，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞肺癌可以通过手术治疗，也可以通过放疗和化疗。小细胞肺癌只能通过化学药物治疗。

盐酸氨柔比星是日本住友制药株式会社开发全合成的蒽环霉素类抗恶性肿瘤药物，于2002年在日本注册并上市（商品名：凯德（CALSED），被批准用于非小细胞肺癌及小细胞肺癌的治疗。作为一种蒽环霉素类药物，氨柔比星是一种嵌入型拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ，TopoⅡ)抑制剂。它的作用机制和阿霉素略有不同，主要是通过抑制TopoⅡ的活性，最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。氨柔比星几乎没有蒽环霉素类药物普遍存在的心脏毒性问题。早在临床前的研究工作中，氨柔比星就表现了比传统蒽环霉素类药物有更佳的抗癌活性。Ⅱ期临床试验数据表明，氨柔比星对非小细胞肺癌的有效率达到了27.9%(其中完全缓解率为1.6%)，对小细胞肺癌的有效率则达到了75.8%(其中完全缓解率为9.1%)。

氨柔比星的合成方法见于J.Org.Chem 1987.52, 4477-4485，该文献描述的氨柔比星合成路线如下所示。

该方法以5,8-二甲氧基-2-萘满酮起始原料，经过7步反应得到R-2-乙酰基-2-乙酰氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘（化合物1），然后用化合物1与邻苯二甲酸酐酰化环合，用乙二醇保护羰基，通过自由基反应得到，最后水解得到化合物5，与2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基溴通过核苷化反应，然后水解脱去乙酰基得到氨柔比星。在通过该路线合成氨柔比星的过程中，发现存在以下不足：

（1）水解温度高，时间长（文献条件为80℃,30小时），文献报道化合物5在水解过程中部分发生消旋，产生化合物5的非对映异构体有7-8%，不仅降低收率，而且与化合物5性质相近，不易分离，只能通过柱层析除去，操作繁琐，还需要大量的溶剂；

（2）核苷化反应原料2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基溴用量多（3当量），同时所用催化剂三氟甲烷磺酸银，价格昂贵。生产氨柔比星成本很高。

发明内容

为解决上述问题，本发明在文献（J.Org.Chem 1987.52, 4477-4485）氨柔比星合成方法的基础上开发了一种制备氨柔比星的新合成方法，合成路线如下所示。

 本发明制备氨柔比星的方法经过以下六个合成步骤：

步骤1：参照文献，由R-2-乙酰基-2-乙酰氨基-5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘（化合物1）与邻苯二甲酸酐酰化环合制备R-9-乙酰基-9-乙酰氨基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-5,12-萘并萘二酮（化合物2）。

步骤2：化合物2用1,3-丙二醇及其衍生物保护羰基得到R-9-[1,1-（亚丙二氧基）乙基]-9-乙酰氨基-6,11-二羟基-7,8,9,10-四氢-5,12-萘并萘二酮（化合物3）。该步反应中，用到的1,3-丙二醇及其衍生物优选1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇；溶剂可以使用烃类溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、乙苯。反应温度范围为80~150℃，优选110~140℃。

步骤3：化合物3经自由基反应制备R-9-乙酰氨基-9-[1,1-（亚丙二氧基）乙基]-4,5-二氢-6,13-二羟基-4,14-亚甲基-2-甲基-14H-蒽并[3,2-f]-[1,3]噁唑烯-7,12-二酮（化合物4）。

步骤4：化合物4水解制备（+）-9-氨基-4-脱甲氧基-9-脱氧柔红霉酮（化合物5）。反应需要酸催化进行，可以使用盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸。

步骤5：化合物5与2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基-1,1,1-三氯亚胺基乙酸酯（化合物7）进行核苷化反应制备（+）-9-氨基-4-脱甲氧基-9-脱氧-7-O-(2-脱氧-3,4-二-O-乙酰基-β-D-赤-戊吡喃基)柔红霉酮（化合物6）。

步骤6：化合物6脱除乙酰基制备氨柔比星。