[发明专利]一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的方法，具体地说是由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物通过环合异构化制备1,2-二氢吡啶衍生物的新方法。

背景技术

二氢吡啶是最重要的杂环之一，不仅是许多天然产物、有机材料和医药的关键结构单元，也是有机合成中非常有用的构建模块。因为1,4-二氢吡啶作为很多药物的主要结构单元（文献1：(a)Kappe,C.O.Eur.J.Med.Chem.2000,35，1043;(b)Rampe,D.;Kane,J.M.Drug Dev.Res.1994,33，344;(c)Triggle,D.J.Cell.Mol.Neurobiol.2003,23，293;(d)Goldmann,S.;Stoltefuss,J.Angew.Chem.,Int.Ed.1991,30，1559），从而这类化合物得到广泛的研究（文献2：(a)Lavilla,R.J.Chem.Soc.,Perkins Trans.1.2002,1141;(b)Gaudio,A.C.;Korolskovas,A.;Takahata,Y.J.Pharm.Sci.1994,83，1110）。相反的，1,2-二氢吡啶衍生物的研究相对较少（文献3：(a)Stout,D.M.;Meyers,A.I.Chem.Rev.1982,82，233;(b)Comins,D.L.;Hong,H.;Salvador,J.M.J.Org.Chem.1991,56，7197;(c)Ichikawa,E.;Suzuki,M.;Yabu,K.;Albert,M.;Kanai,M.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2004,126，11808.;(d)Brunner,B.;Stoigaitis,N.;Lautens,M.Org.Lett.2006,8， 3473），因而发展合成1,2-二氢吡啶的新方法有着重要的意义。随着这类化合物的取代基样式的不断增多，它们的生理活性将被研究，从而给这类化合物作为药物提供更多的可能。我们发展了一种由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物1通过环合异构化制备1,2-二氢吡啶衍生物2的新方法。该方法不使用过渡金属催化剂，仅适用DDQ或I₂等简单的物质作为催化剂就能高收率的得到1,2-二氢吡啶衍生物产物。该方法具有高原子经济性，合成方法绿色高效。

发明内容

本发明涉及一种制备1,2-二氢吡啶衍生物的新方法。

（1）参照文献，经两步合成N-磺酰基-烯丙胺：第一步，芳香醛和磺酰胺在原硅酸乙酯中反应生成亚胺（文献4：Love,B.E.;Raje,P.S.;Williams II,T.C.Synlett 1994,493.）（下式1,反应方程式1）；当醛为脂肪醛时，将醛、磺酰胺和对甲苯亚磺酸钠溶在甲酸和水中反应，得到脂肪族亚胺（文献5：Chemla,F.;Hebbe,V.;Normant,J.F.Synthesis 2000,75.）（下式，反应方程式2）。第二步，在低温下将炔基锂的四氢呋喃溶液滴加到亚胺的四氢呋喃溶液中反应得到烯丙基胺固体（文献6：Katritzky,A.R.;Li,J.Q.;Gordeev,M.F.Synthesis1994,93.）（下式中反应方程式3）。

式1.3-氮杂-1,5-烯炔衍生物的合成步骤

（2）制备一类3-氮杂-1,5-烯炔。

具体操作步骤如下（上式1,反应方程式4）：

于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入40ml新蒸的CH₂Cl₂,然后加入5mmol的N-磺酰基-烯丙胺3和5.5mmol的炔烃4,最后加入5-20mol％的Cs₂CO₃，0℃-室温搅拌4-24小时；反应结束后，旋蒸掉部分溶剂至溶液体积为未蒸发前溶液体积的1/4-1/5，上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1-5:1的混合溶剂，得到式1的3-氮杂-1,5-烯炔。

（3）由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物制备1,2-二氢吡啶衍生物

式2.1,2-二氢吡啶衍生物的合成

反应方程式见式2,于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol的3-氮杂-1,5-烯炔1，然后加入1ml溶剂和5－20mol％的催化剂,20℃-145℃下反应1天-7天。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到1,2-二氢吡啶衍生物2。