[发明专利]一种5-溴-2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种5-溴-2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶的合成工艺技术改进，属医药生物化工技术领域。还涉及通过该法得到的某些中间体。

背景技术

5-溴-2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶是一种浅棕色固体，是一种重要的医药生物化工中间体。

5-溴-2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶的制备，由丙酮醛缩二甲醇和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到的4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-3-丁烯-2-酮与硝酸胍关环，上溴，得到目标化合物。

发明内容

本发明主要对原工艺路线改进，使每步反应操作可控易操作，利于放大生产，并提高收率。 

本发明提供式（1）化合物                                                。

本发明还提供由式（4）化合物

上溴制备式（1）化合物的方法

该方法由化合物2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶与溴素反应，其反应溶剂包括但不限于水、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和醋酸，优选乙腈；反应温度-10~60度，优选0~30度；反应时间6~24小时，优选6~8小时。

本发明提供由式（3）化合物

制备式（4）化合物的方法

化合物4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-3-丁烯-2-酮和硝酸胍关环，所用碱包括但不限于氢氧化钠、强氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺和吡啶，优选氢氧化钠；反应溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷和氯仿，优选水；反应温度0~100度，优选20~30度；反应时间12~48小时，优选48小时。

本发明提供由式（1）化合物

和式（2）化合物

制备式（3）化合物的方法

由丙酮醛缩二甲醇、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和无水碳酸钾反应，反应温度20~80度，优选80度；反应时间6~36小时，优选16~18小时。

具体实施方式

实施例1

氮气保护下，将135毫升丙酮醛缩二甲醇、149毫升N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和200克碳酸钾加入反应瓶，升温至80度，回流18小时。冷却至室温，加入100毫升甲醇，过滤，滤液减压浓缩得170克油状物4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-3-丁烯-2-酮。

实施例2

149克硝酸胍溶于270毫升水中，用48克NaOH溶于135毫升H₂O形成的溶液碱化，加入170克化合物4-(二甲基氨基)-1,1-二甲氧基-3-丁烯-2-酮，室温搅拌48小时，加入1升水，1L二氯甲烷萃取 ，合并有机相，饱和食盐水洗涤，减压浓缩得63克化合物2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶。

实施例3

将63克化合物2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶加入500毫升乙腈,冰盐浴下冷却至0度滴加溴素，然后室温搅拌8小时，减压浓缩部分乙腈，加入100毫升水，用碳酸氢钠调PH=7，析出固体，过滤，滤饼为粗产品，用乙酸乙酯溶解，分液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得36克5-溴-2-氨基-4-二甲氧基甲基嘧啶。