[发明专利]牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是指一种牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法。

背景技术

牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholicacid)是熊胆汁的主要有效成分，也是人工合成熊胆的主要成分，广泛存在于人和多种动物胆汁中的一种结合型胆汁酸，有着多种生理药理作用，该药及其制剂在国外已有二十年的上市临床经验，主要用于固醇性胆囊结石、胆汁郁积性肝病(如：原发性胆汁性肝硬化)、胆汁反流性胃炎、自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性肝炎(乙肝、丙肝等)、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、药物性肝损害、肝移植术前后预防及治疗并发症等。该药于1992年由Bruschettini S.R.L意大利贝斯迪大药厂首次注册上市，2007年获准在中国销售，目前在我国还没有人进行仿制药新药注册。

近年来人们对动物保护的关注，使天然熊胆备受热议，人工熊胆的开发是大势所趋，其主要成分牛磺熊去氧胆酸的合成工艺研究也成热门课题。国内外报道的文献主要有四种化学半合成方法：

1、以熊去氧胆酸为原料，先与氯甲酸乙酯形成混酐，再与牛磺酸钠反应合成牛磺熊去氧胆酸，最后用离子交换的方法合成牛磺熊去氧胆酸二水化合物；缺点是离子交换柱装柱及再生较麻烦。

2、熊去氧胆酸和牛磺酸在碱性条件下分别在EEDQ(N-ethoxy-carbonyl-ethoxy-1，2-dihydro-quinoline)或DEPC(diethylphosphorocyanidate)作为缩合剂制备牛磺熊去氧胆酸；所需EEDQ和DEPC，优点是反应条件温和。但价格昂贵，制备较繁琐。

3、熊去氧胆酸和2，2’-二硫二苯并噻唑在三乙胺和三苯膦作用下缩合，得熊去氧胆酸-2-苯并噻唑硫酯，再与碱性牛磺酸溶液反应即可得牛磺熊去氧胆酸。价格昂贵、制备复杂。

4、直接以禽胆汁为原料，经重铬酸钠氧化、金属钠还原二个过程制得牛磺熊去氧胆酸粗品，进一步纯化后得牛磺熊去氧胆酸。禽胆汁含有多种胆汁酸，成分复杂，经二次强烈氧化还原反应，甘氨型胆汁酸与牛磺酸型胆汁酸很难分离纯化，不宜制成高纯度牛磺酸结合型单体化学原料药。

发明内容

本发明提出一种牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法，解决了现有技术中分离纯化困难的技术问题，且该方法简单，成本低。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法，包括：

(1)以熊去氧胆酸为原料，经过乙酰化、酰氯化反应得到混合酸酐溶液；

(2)将牛磺酸溶于碳酸钠溶液中，得到牛磺酸的碳酸钠溶液；将所述牛磺酸的碳酸钠溶液滴加到步骤(1)中的混合酸酐溶液中，搅拌，滤除沉淀得滤液；

(3)将步骤(2)中的滤液的pH调整为6～7，浓缩干燥得牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物；

(4)将步骤(3)中的浓缩干燥物脱盐纯化和重结晶，即得牛磺熊去氧胆酸。

作为优选的技术方案，所述步骤(1)中的乙酰化、酰氯化的具体过程如下：

在反应釜中加入质量比为8～10∶1的丙酮和熊去氧胆酸，分散均匀，冷却至-5～-10℃，得到冷却后的混合液；向冷却后的混合液中滴加用丙酮稀释后的三乙胺溶液，滴加完毕后再滴加氯甲酸乙酯，继续在-5～-10℃搅拌，过滤除去三乙胺盐，过滤后的滤液即为混合酸酐溶液；其中三乙胺与熊去氧胆酸的质量比为2～3∶10；三乙胺与用于稀释的丙酮的体积比为3∶2。

作为优选的技术方案，所述步骤(3)使用盐酸调节pH。

作为优选的技术方案，所述步骤(3)中的浓缩干燥为，将调节pH后的滤液蒸干，然后在70℃～90℃下减压抽干。

作为优选的技术方案，所述脱盐纯化的具体过程如下，向步骤(3)中的牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物中加入无水乙醇，70～90℃回流处理，待盐松散后过滤，除盐和未反应的牛磺酸，在滤液搅拌下加入乙酸乙酯-丙酮混合溶液中，剧烈搅拌，产生白色沉淀，室温下静置12h～24h，吸取上层液，过滤收集滤饼；其中牛磺熊去氧胆酸粗品干燥物与无水乙醇的质量体积比1∶4～5g/L。

作为优选的技术方案，所述重结晶的具体过程如下，将所述滤饼用水溶解，再加入丙酮溶液中搅拌，2℃～5℃冷藏8h～12h，过滤得白色浆状物，70～90℃真空干燥，粉碎；其中水与丙酮溶液的体积比为1∶5～10。

作为优选的技术方案，所述的乙酸乙酯-丙酮为体积比为50∶50的乙酸乙酯和丙酮的混合液。