[发明专利]一种生物可降解聚酯的纯化工艺

说明书

技术领域

本发明涉及聚合物领域和药学领域，具体涉及一种生物可降解聚酯的纯化工艺。

背景技术

丙交酯、乙交酯的均聚物及共聚物通常是采用开环聚合的方法制得。最终产物中会残留催化剂、分子量调节剂、未反应的单体、低聚物等。

对于作为药用辅料的生物可降解聚合物，通常是制成注射用微球、植入剂以及注射用凝胶，使用时注射于人体组织中。随着聚合物的降解，将包裹在其中的药物释放出来，最终聚合物被完全降解并被人体吸收。但是聚合物中的催化剂是不能被人体吸收和代谢的，当聚合物完全降解后催化剂仍然残留在机体中。由于常用的催化剂是锡的化合物，其具有毒性，会对机体产生刺激性和强烈的神经毒性，对于长期使用由生物可降解聚合物制成的制剂进行治疗的患者是非常危险的。此外，聚合物中的催化剂可能与所包裹的药物发生反应，导致药物的降解和不稳定。因此需要除去催化剂。

在US5434242中阐述了一种去除催化剂的方法。该方法将含有催化剂的聚合物溶解于与水完全不互溶的一种或几种混合的有机溶剂中，然后将聚合物的有机溶液加到含有无机酸、水溶性有机酸或者水溶性络合剂的水中使之充分接触，再分离有机相，最后采用沉淀法得到聚合物。采用该方法可以使丙交酯、乙交酯的均聚物或共聚物中催化剂锡的残留量低至2ppm。但是该方法由于使用无机酸或有机酸，在纯化过程中会使聚合物发生降解，并且可能有酸性化合物的残留，导致聚合物的稳定性下降。

根据文献报道，采用开环聚合的方式制备生物可降解聚合物，会残留较高的未反应的单体（丙交酯、乙交酯）。在储存和使用过程中丙交酯、乙交酯非常容易发生降解，生成乳酸和羟基乙酸，从而进一步影响药物的稳定性以及催化聚合物的降解，改变释药行为，对药物治疗效果造成严重的影响，甚至会发生严重的不可预见的后果，因此需要除去未反应的单体。

US2007/0179276专利提供了一种去除残留单体纯化可吸收聚合物（丙交酯、乙交酯的均聚物或共聚物）的方法。采用丙酮作为溶剂，水作为沉淀剂处理聚合物。虽然该方法能有效去除未反应的单体，但聚合物要和水接触，有可能使聚合物发生降解，残留的水也会使聚合物在贮存期间发生降解。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的对丙交酯、乙交酯的均聚物或它们的共聚物的纯化工艺需要使用酸性物质或水，从而使得均聚物或共聚物在纯化过程中降解，导致收率降低的缺陷，提供了一种生物可降解聚酯的纯化工艺，该纯化工艺能够防止在纯化过程中的降解，同时有效去除开环聚合过程中残留的催化剂、低聚物、未反应的单体以及有机溶剂。

本发明提供了一种生物可降解聚酯的纯化工艺，所述聚酯为采用含锡化合物作为催化剂，以丙交酯和/或乙交酯作为单体，以含羟基化合物作为分子量调节剂，经开环聚合反应得到的丙交酯均聚物、乙交酯均聚物或丙交酯-乙交酯共聚物，其包括下述步骤：（1）将有机溶剂与所述聚酯混合，配制成含有所述聚酯且浓度为0.05g/100ml~8g/100ml的溶液；（2）将萃取剂与所述溶液混合并萃取，分离含有聚酯的有机相，浓缩得所述有机相的浓缩液；（3）将所述浓缩液与沉淀剂混合并搅拌，固液分离后，干燥即可；其中，步骤（1）中的有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；步骤（2）中的萃取剂为碳原子数为5~8的烷烃；步骤（1）中有机溶剂与所述萃取剂的体积比为1∶2~1∶10。

本发明中，所述的开环聚合反应可选用本发明常规的各种开环聚合方法，只要其催化剂为含锡化合物即可，如本体聚合、乳液聚合、溶液聚合、悬浮聚合等，优选本体聚合。所述开环聚合的方法和条件为本领域常规方法和条件，本发明的纯化工艺不受开环聚合方法和条件的限制。

本发明中，所述的含锡化合物为本领域中用于开环聚合丙交酯、乙交酯反应中常规使用的作为催化剂的各种含锡化合物，如辛酸亚锡、三丁基甲氧基锡、丁基锡和二丁基二甲氧基锡中的一种或多种。

本发明中，所述的丙交酯单体可为本领域中各种构象的丙交酯，包括L-丙交酯，D-丙交酯和D,L-丙交酯中的一种或多种。

本发明中，所述的分子量调节剂可选用本领域此类反应常规使用的各种含羟基化合物，较佳地包括羟基羧酸、碳原子数为2~12的醇、糖和糖醇中的一种或多种。所述的羟基羧酸较佳地包括乳酸和/或羟基乙酸等，所述的多元醇较佳地包括丙二醇、丙三醇和十二醇中的一种或多种等，所述的糖较佳地包括葡萄糖等，所述的糖醇较佳地包括木糖醇等。