[发明专利]一种TTR小分子抑制剂的筛选方法

权利要求书

1.一种TTR小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)确定TTR蛋白质分子的PDB数据；

(2)优化抑制剂分子，建立3D-QSAR模型并验证其可靠性；

(3)使用分子对接软件将小分子抑制剂与TTR蛋白质进行对接并与晶体结构进行比对，验证对接其可靠性；

(4)建立药效团模型，对药物小分子数据库进行筛选；

(5)使用3D-QSAR模型重新打分并对打分高的小分子使用分子对接方法再次筛选；

(6)根据筛选的结果，初步确定可作为先导化合物的小分子。

2.根据权利要求1所述的一种TTR小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤(2)中建立3D-QSAR模型的方法为：利用Gaussian09软件对抑制剂分子进行优化，将优化后的结构导入Sybyl-X1.2软件包，使用模板骨架叠合方法进行分子叠合。取1g(100-F.F.)来表示其抑制淀粉纤维化的能力，作为小分子的抑制活性。使用CoMFA方法得到3D-QSAR模型，并使用CoMSIA方法对模型进行补充。

3.根据权利要求1所述的一种TTR小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤(3)中进行分子对接的方法为：使用Sybyl软件包中的Surflex-Dock模块来完成。使用处理好的蛋白质分子生成原型分子，定义结合位点。打分函数使用CScore联合打分。选择柔性对接方法，小分子抑制剂柔性为100％，蛋白质分子柔性为60％，搜索格点大小为将对接结果与晶体结构比对，验证对接方法的可信度。

4.根据权利要求1所述的一种TTR小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤(4)中建立药效团模型并筛选数据的方法为：首先使用DISCOtech模块得到较为粗略的药效团模型A，之后对其精炼得到模型B。在此基础上使用GASP模块进行进一步精炼，得到最终模型C。得到的药效团模型具有3个芳环中心和疏水中心，以及2个氢键受体和给体。使用药效团模型C对ZINC数据的超过300万个小分子化合物进行筛选。

5.根据权利要求1-4任一权利要求所述的一种TTR小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤(5)中使用3D-QSAR模型重新打分并对打分高的小分子使用分子对接方法再次筛选的方法为：将步骤(4)中筛选得到的结果，使用步骤(2)中构建的3D-QSAR模型进行重新打分，并按得分高低进行排序。选取打分值大于1.80的分子，使用步骤(3)中的对接方法，将其分别与TTR分子进行对接，进行再次筛选。

6.根据权利要求1所述的一种TTR小分子抑制剂的筛选方法，其特征在于，步骤(6)为：对筛选得到的结果，根据其打分进行综合评定，初步确定可作为先导化合物的小分子。