[发明专利]地拉韦啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体是涉及一种地拉韦啶的制备方法。

背景技术

地拉韦啶，化学名：1-［3-［（1-甲基乙基）氨基-2-吡啶］-4-［［5-［（甲磺酰基）氨基］-1H-2-吲哚］羰基］哌嗪，CAS登记号: [136817- 59- 9]，分子结构式为式（I）：

                          （I）

地拉韦啶（商品名为Rescriptor）是由法玛西雅厄普约翰公司研制，于1997年4月通过美国FDA的加速批准程序，是三个被批准用于治疗HIV感染的NNRTI类药物之一。该药物口服给药，适宜的剂型有片剂，胶囊。可以单独用药，也可以和其他药物联用，如齐多夫定等。

地拉韦啶属于非核苷类逆转录酶抑制剂，直接与逆转录酶(RT)结合来抑制RNA和DNA依赖的DNA聚合酶的活性，从而直接抑制HIV病毒的复制。

地拉韦啶是一种能有效抑制HIV病毒的抗艾滋病药物，具有吸收快、生物利用度高、抗病毒作用强、耐受性好、不良反应少等优点。因此，研制开发本品原料药及其制剂无疑具有重要的经济意义及社会意义，临床应用前景广阔，市场潜力巨大。

目前有以下几种常见的制备方法见国内外诸文献报道。

地拉韦啶的分子结构式如下：

地拉韦啶属于双杂环哌嗪非核苷类强效HIV-1逆转录酶抑制剂，主要化学结构由哌嗪连接吲哚环和取代吡啶环而成，逆合成分析主要可以通过从A，B两处断裂，反应过程中吲哚环衍生物、哌嗪复合物、N-烷基化、硝基化合物还原、成酰胺是合成的主要步骤。

1）  文献（J Med Chem, 1993, 36, 1505-1508）报道从B处断裂的合成路线如下：

该合成路线为直线式，产率不高，并且以2-氯3-硝基吡啶和5-硝基-吲哚-2-羧酸为原料，价格较贵，哌嗪复合物形式采取叔丁氧羰基保护，实验操作繁琐，费用高，甲磺酰化反应中以二氯甲烷为溶剂，吡啶为缚酸剂，导致产品后处理繁琐，且污染环境，不适合于地拉韦啶的大规模生产。

2）文献（J Med Chem, 1994, 37, 999-1014）报道从A处断裂的合成路线如下：

此路线是以5-硝基-吲哚-2-羧酸乙酯为原料经还原、甲磺酰化、生成5-甲磺酰胺吲哚-2-羧酸，然后在草酰氯作用下生成酰氯后，继之以与哌嗪缩合，然后与2-氯-3-硝基吡啶反应，催化氢化还原后进行N-烷基化，制得地拉韦啶。这条合成路线仍是直线式，收率不高，仍没有解决原料2-氯-3-硝基吡啶和缩合剂CDI、Pd-C昂贵的问题，吡啶为缚酸剂使产品的后处理繁琐，污染环境。

发明内容

本发明提供一种地拉韦啶的合成方法及其药用晶型，目的是设计抗艾滋病药物甲磺酸地拉韦啶的合成方法，缩短了反应步骤，简化生产工艺，大大提高反应收率，总收率为34%，比文献报道提高二十多个百分点，适合大规模工业化生产。

本发明的化合物的分子结构是式（I）：

         

                         （I）

第一步，以2-氯-3-氨基吡啶为原料，与丙酮在酸性环境中发生亲核加成反应，再经金属复氢还原剂还原制得 2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶；

第二步，将第一步制得的2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶与哌嗪加热回流发生取代反应制得中间体2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II) ，其中2-氯-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶与哌嗪的投料摩尔比为1:6~12；

第三步，以5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯为原料，在碱性条件下水解制得5-硝基吲哚-2-羧酸；

第四步，5-硝基吲哚-2-羧酸在常温常压下用Raney Ni ，H₂催化加氢制得5-氨基吲哚-2-羧酸；

第五步，5-氨基吲哚-2-羧酸在缚酸剂存在下与甲磺酰氯发生反应制得另一中间体5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸(III)；

第六步，由中间体5-甲磺酰胺基吲哚-2-羧酸（III）在二氯亚砜作用下先制成酰氯后，再与中间体2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(II)反应制得地拉韦啶，该中间体 (III)与中间体 (II)的摩尔比为1:0.8~2.4，反应温度为0~40℃，反应时间为2~14小时。