[发明专利]一种依托泊苷植入剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种依托泊苷植入剂及其制备方法，尤其涉及一种依托泊苷植入剂的组成、形状、大小、释药特性和制备方法。

本发明还涉及一种依托泊苷植入剂的用途和使用方法。

背景技术

依托泊苷是一种临床常用的抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，作用于晚S期及G₂期，其作用位点是拓扑异构酶II，形成本品、酶和DNA三者间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓扑异构酶II的功能，使DNA损伤后难以修复。由于本品与DNA拓扑异构酶的结合是可逆的，并作用于细胞周期中持续时间较长的S期、G₂期，因此，常规口服或血液给药形成的血药浓度越高、持续时间长，疗效越好，同时对骨髓和胃肠等的毒性也越大。

将依托泊苷制成植入剂植入肿瘤病灶，使之长时持续释放依托泊苷，使肿瘤部位长时间维持高的药物浓度，药物集中作用于肿瘤部位，同时进入血液的药量少，既可提高疗效又可减少或避免药物对全身产生的不良反应，是一种更好的肿瘤治疗方法。

刘华顶等研究直肠癌患者术前直肠黏膜下植入依托泊苷缓释剂进行化疗，结果显示：局部药物浓度高，可使瘤体变性、坏死且缩小，癌细胞与化疗药物的化疗作用维持较长时间；是术前区域性化疗的最佳途径之一，体现了明显的区域性化疗的药动学优势和显著的药效学结果，可望提高大肠癌根治术后远期疗效(刘华顶等.安徽医学.2007，11(6)：496-298)。

中国发明专利授权公告号：CN1206000C，授权公告日：2005年6月15日，发明创造的名称：“一种缓释植入体及其制备方法”，该申请公开了依托泊苷硅橡胶植入剂及其制备方法，该植入剂活性成份为依托泊苷，辅料为硅橡胶，植入剂用于人体药物释放完后，辅料硅橡胶不可降解，残留在体内，影响人体健康。

中国发明专利，公布号CN 102281870A，公开日2011年12月14日，发明名称：“新型控释组合物”，该申请公开了使用两种不同熔点辅料制备植入剂的方法，高熔点辅料作控释材料，低熔点辅料作成型粘结剂，该法适用于水溶性药物。依托泊苷是水不溶性药物，此法制备缓释植入剂，需要加性能优良的表面活性剂促溶、加致孔剂促其扩散，处方成分多，工艺复杂。

发明内容

发明目的：针对依托泊苷植入剂现有技术存在的问题，本发明提供一种质量易控、生物相容性好、强度高、表面光滑、稳定、辅料安全且可降解的依托泊苷植入剂，并且植入剂处方、工艺简单，易于工业化生产。

发明描述：本发明选用高分子量的聚乳酸，尤其选用高分子量的聚L-乳酸作辅料制备依托泊苷植入剂，高分子量的聚乳酸机械强度大，且在湿、热下稳定性好，用其作辅料制成的植入剂机械强度大，能承受植药针杆的高压强，使之可用植药针经皮穿刺向病灶内植入，并且植入剂在湿、热下比较稳定，便于贮运。

高分子量的聚乳酸亲水性差，且硬而脆，用作植入剂辅料的不足之处有：(1)不能促进或调节依托泊苷等水不溶性药物的溶解性与释放度；(2)加工性能差，制备植入剂十分困难。若仅用该辅料制备的依托泊苷植入剂，性脆，易碎，且不易脱模，不适用。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中加入常用的药用润滑剂，如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸盐等，虽然能改善植入剂的脱模性，但不能改善植入剂的脆性，并减小植入剂的释放速率，药物后期释放很慢且释放不完全。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中加入聚乳酸常用的药用增塑剂，如柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯，可改善聚乳酸的加工性能，增加植入剂的韧性，但严重影响植入剂的释药性能，释药速率迅速减小，后期药物释放极慢，药物释放完全程度低。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中加入亲水性促溶剂或致孔剂，如氯化钾、氯化钠、乳糖、葡萄糖、山梨醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠等水溶性物质中的一种或几种。可以改变植入剂的释放度，但不能改变植入剂的加工性能与植入剂的脆性。

在依托泊苷与高分子量的聚乳酸混合物料中同时加入聚乳酸常用药用增塑剂(如柠檬酸三丁酯或柠檬酸三乙酯)、常用药用润滑剂、亲水性促溶剂或致孔剂，植入剂的加工性能和植入剂的韧性可以得到改善，但植入剂由五种组分组成，处方复杂，释放度影响因素多，释放度调节十分困难，植入剂释放特性难以控制，植入剂稳定性差。另外，植入剂贮运中，其内的小分子物质向表面迁移形成表面膜，既改变植入剂的释药特性，还使植入剂在经植药针植入时阻塞针管，难以进行病灶部位给药。此外，该组成的植入剂另一个缺点是临床前药理毒理研究的内容多，耗费巨大。