[发明专利]作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及达比加群的酯衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。

背景技术

达比加群酯(Dabigatran)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓（VTE）。这是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。美国食品和药品监督管理局2010年10月19日批准Pradaxa胶囊(达比加群酯)为在有心律异常(心房颤动)患者中预防中风和凝血。

凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。达比加群酯为前药，在体内转化为有活性的达比加群，达比加群通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是用于口服的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。药物结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

但是达比加群酯的口服生物利用度较低（<6.5%），因此有待进一步提高。

发明内容

本发明涉及由结构式Ⅰ所示的达比加群的酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。

因此本发明的第一个方面提供了式Ⅰ所代表的达比加群的酯衍生物及其可药用盐：

其中，

X代表O、N或S；R代表单取代或双取代的CH₃或卤素；R₁代表H或C₁-C₅的烷基或取代的烷基；R₂代表H或C₁-C₃的烷基或取代的烷基；R₃代表C₁-C₆的烷基或取代的烷基。

优选地，本发明提供式Ⅰ所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐，其中X代表O、N，R代表单取代或双取代的CH₃和 F、Cl或Br，R₁代表H、甲基或乙基，R₂代表H、CH₃或异丙基，R₃代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或正己基。

更优选地，本发明提供式Ⅰ所代表的达比加群的酯衍生物或其可药用盐选自如下结构式所代表的化合物：

具体目标化合物的各取代基分别定义如下：

I₁：X为O，R为X间位F单取代，R₁为- CH₃，R₂为-H，R₃为-CH₃；

I₂：X为O，R为X间位F单取代，R₁为- CH₃，R₂为- H，R₃为正己基；

I₃：X为O，R为X间位F单取代，R₁为- CH₃，R₂为- CH₃，R₃为-CH₃；

I₄：X为O，R为X间位F单取代，R₁为- CH₃，R₂为- CH₃，R₃为正己基；

I₅：X为O，R为X间位Cl单取代，R₁为- CH₃，R₂为-H，R₃为-CH₃；

I₆：X为O，R为X间位Cl单取代，R₁为- CH₃，R₂为-H，R₃为正己基；