[发明专利]一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用。

背景技术

吡唑是一种重要的杂环化合物，广泛分布在自然界中。自从含吡唑环的安替吡啉具有镇痛消炎及退热作用被发现以来，该类化合物因其具有高效、低毒，以及其环上取代基的多方位变换而在药物领域中得到广泛应用。研究发现吡唑类化合物具有消炎、止痛、抑菌、杀菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，许多新型吡唑类医药相继商品化，对吡唑类化合物的深入研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗炎外其他方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性。

近期研究发现依赖于细胞周期蛋白激酶（Cyclin-dependent-kinase, CDK）是细胞周期进程中一种非常重要的蛋白。已成为人们开发抗肿瘤药物以及其它细胞异常增殖相关疾病的重要靶蛋白。以吡唑环为母核，开展合理分子设计，以肟醚键做桥，接入不同的取代芳香化合物，即开发出具有广阔前景且对人类、生态更安全的新型吡唑肟醚类化合物。

吡唑肟醚类衍生物作为医药的前景十分值得关注。对其进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型吡唑肟醚类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用。

本发明的技术方案如下：

一种吡唑肟醚类衍生物，其特征是它有如下通式：

结构式中R₁为H、4-CH₃、4-OCH₃、4-F、4-Cl中的任意一个，R₂为4-CH₃、4-OCH₃、4-F、4-Cl中的任意一个，R₃为H、2-F、2-Cl、2,4-2Cl中的任意一个。

一种制备上述的吡唑肟醚衍生物的方法，它由下列步骤组成：

步骤1：在有机溶剂中依次加入取代苯乙酮、取代盐酸苯肼，搅拌使之溶解，再加入过量的无水乙酸钠，于50~60℃加热回流反应1~3h，其中取代苯乙酮、取代盐酸苯肼、无水乙酸钠的物质的量的比为1：1~1.25：1.25~1.5，充分反应后蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后得固体；

步骤2：将步骤1合成的固体溶于DMF，冰浴至0~5℃，滴加POCl₃至上述混合液中，恢复常温搅拌1h，至20-100℃搅拌反应5-8h，其中，步骤1合成的固体、DMF、POCl₃的物质的量的比为：1：3~4：3~9，冷却至常温后，倒入冰水中，用无机碱溶液调PH至7~9，真空抽滤，并水洗若干遍，经柱层析或重结晶，再烘干后得固体；

步骤3：将步骤2合成的固体溶于有机溶剂，加入适量取代苄氧胺盐酸盐和无水乙酸钠于50℃加热反应3~8h，其中步骤2合成的固体、取代苄氧胺盐酸盐、无水乙酸钠物质的量的比为：1：1~1.5：1~1.5，待充分反应后，蒸去有机溶剂，加适量水，用有机萃取剂萃取若干次，合并有机层并用无机干燥剂干燥，再减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析或重结晶提纯后即得吡唑肟醚衍生物。

进一步地，所述方法中使用的有机溶剂均为无水乙醇。

进一步地，所述步骤1中使用的有机萃取剂为乙酸乙酯。

进一步地，所述步骤3中使用的有机萃取剂为石油醚。

进一步地，所述步骤1中，取代苯乙酮、取代盐酸苯肼和无水乙酸钠的物质的量的比最优为1：1.25：1.5。

进一步地，所述步骤1中，以TLC 跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热回流反应的充分反应，所述步骤3中，以TLC 跟踪反应直至至少一种原料很少或消失，为所述加热反应的充分反应。

本发明的吡唑肟醚类化合物具有抑制人源宫颈癌Hela细胞增殖的作用。因此本发明的吡唑肟醚类化合物可做潜在的抗肿瘤药物。

具体实施方式

本发明公开了一种吡唑肟醚类化合物及其制备与在抗癌治疗中的应用，其中，吡唑肟醚类衍生物，其特征是它有如下通式：