[发明专利]含有奥氮平的生物降解微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗精神病药奥氮平（olanzapine）缓释微球制剂及其制备方法。 

背景技术

奥氮平（Olanzapine）是在氯氮平基础上，经化学结构改造而成的新型非典型性抗精神病药，成功地克服了氯氮平粒细胞减少的不良反应，并且明显加强了对精神分裂症阴性症状的治疗作用。奥氮平于1996年获准在美国上市，是第一个获准用于精神分裂症长期治疗和急性双相躁狂症的抗精神病药。 

奥氮平为5~羟色胺/多巴胺（5~HT/DA）双重拮抗剂，对大脑边缘和中脑皮质有选择性作用。它可快速缓解精神急性症状，对其阴性及阳性症状均有显著性疗效，并可改善患者的社会功能和认知功能，能有效治疗器质性精神障碍、酒精所致精神障碍及精神分裂症。此外，奥氮平通过阻断D₂、₁、H₁及拟~氨基丁酸受体减轻躁狂；通过阻断5~HT_2A和₂受体抗抑郁，能有效治疗情感性精神障碍、神经症及儿童青少年相关精神障碍。与传统的抗精神病药相比，奥氮平对精神急性症状的阴性及阳性症状疗效显著，且锥体外系副反应明显降低。 

奥氮平治疗初始剂量为每日10mg，之后按病情在每日5~20mg范围内调整。奥氮平临床使用中口服吸收良好，5至8小时达到血浆峰值浓度，通过结合和氧化反应在肝脏代谢，平均半衰期为33小时。目前国外上市的奥氮平制剂为礼来（Lilly）公司的片剂 崩解片（Zyprexa Zydis^TM）和长效混悬注射剂（Zyprexa ）。其中，奥氮平的长效制剂Zyprexa 为奥氮平帕莫酸盐（olanzapine pamote）混悬剂，1月1次用于治疗精神分裂症或双极性I型疾病引起的激动。国内上市产品为每日1次的口服包衣片剂（如欧兰 ）。由于奥氮平常规制剂均需每日服用，不能解决精神病人长期用药及服药依从性差的难题。因此，研究奥氮平长效制剂具有重要临床意义。近年奥氮平的缓控释制剂研究有较多文献报道。Nahata制备了奥氮平PLGA微球，载药量20%左右，有效释放期为12天，每日释放量波动较大（Optimization of formulation variables for the development of long acting microsphere based depot injection of olanzapine,Journal of Microencapsulation,2008,25(6):426-433）。Vivek等人采用多种脂肪酸甘油 酯制备了奥氮平固体脂质纳米粒，缓释2天但贮藏稳定性差（Investigations of the Effect of the Lipid Matrix on Drug Entrapment,In Vitro Release,and Physical Stability of Olanzapine-Loaded Solid Lipid Nanoparticles,AAPS PharmSciTech,2007,8(4):16-24）。文献（Mucoadhesive nanoemulsion-based intranasal drug delivery system of olanzapine for brain targeting,Journal of Drug Targeting,2008,16(10):806–814）中，Kumar等人研制了奥氮平经鼻脑靶向纳米乳制剂，第1天累积释药约41%。Seju等人在文献（Development and evaluation of olanzapine-loaded PLGA nanoparticles for nose-to-brain delivery:In vitro and invivo studies,Acta Biomaterialia,2011,7(12):4169–4176）报道了制备了奥氮平经鼻脑靶向PLGA纳米粒，载药量8.61%，7h内释放25.69%，有一定的缓释效果，但最终累积释药量仅为43.3%，且制剂中奥氮平结晶度高。文献（Bimodal Release of Olanzapine from Lipid Microspheres,Journal of Pharmaceutical Sciences,2010,99(10):4251–4260）中，Fini等人选用固化蓖麻油和硬脂酸制备了奥氮平脂质微球，载药量10%，释放周期为3小时。此外，国外已有若干奥氮平缓控释制剂的专利申请。礼来公司选用油酸和胆固醇研制了奥氮平脂质微球，可缓释7天（2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation,US6617321）。Liversidge等制备了奥氮平纳米结晶制剂，药动学实验表明可维持7天有效血药浓度(injectable nanoparticulate olanzapine formulations,US20060154918)。Illum等制备了奥氮平PLGA微球，基质中添加了脂肪酸，载药量30%，可缓释14天(Controlled release microsphere delivery system,WO9912549A2)。