[发明专利]一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法

权利要求书

1.一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其步骤包括：

1）以2,2-二（羟甲基）丙酸和化合物Ⅰ作为原料，将上述原料溶于有机溶剂，并加入适量催化剂，室温反应获得化合物Ⅱ：

其中R3、R4各自独立地为氢、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8的环状烷基以及取代环烷基；R1、R2各自独立地为氢、卤素、硝基、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8环状烷基以及取代环烷基；

2）在有机溶剂和碱性条件下，化合物Ⅱ和2,4,6-三氯苯甲酰氯于常温反应，然后在该

反应液内加入含化合物A和4-（N,N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂，反应生成化合物B:

其中P为保护基团；

3）在溶剂条件下，化合物B与酸反应得坦西莫司：

2.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

3.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的催化剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌中的任一种。

4.如权利要求3所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的催化剂为一水合对甲苯磺酸。

5.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）中催化剂与2,2-二（羟甲基）丙酸的摩尔比为0.1：1~0.5：1。

6.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的有机溶剂为二氯甲烷。

7.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑。

8.如权利要求7所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱为三乙胺。

9.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱与化合物Ⅱ的摩尔比为1：1~2：1。

10.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）反应温度-20℃~20℃。

11.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）所说的P保护基团为氢、乙酰基、硅烷SiR’R”R”’或其他合适的保护基团，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。

12.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的溶剂为含1~6个碳的醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合。

13.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的酸是指盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁。

14.如权利要求13所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）所说的酸是指盐酸或一水合对甲苯磺酸。

15.如权利要求13所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：所说的盐酸、硫酸、磷酸的浓度为0.5N~2N。

16.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中酸与化合物B的摩尔比为1：1~10：1。

17.如权利要求1所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）的反应温度为0℃~20℃。