[发明专利]一种坦西莫司的制备方法

权利要求书

1.坦西莫司的制备方法，包括如下步骤：

1）将2,2-二（羟甲基）丙酸和有机碱依次加入有机溶剂中，然后在冰水浴条件下向反应液中加入氯硅烷R₁R₂R₃SiCl，升至室温反应得化合物Ⅰ：

其中R₁、R₂、R₃各自独立地为氢、C1~C6链状烷基、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；

2）将化合物Ⅰ和碱溶于有机溶剂中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯，反应后将反应液加入化合物A和4-（N，N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂中，反应生成化合物B：

其中P为氢或合适的保护基；R₁、R₂、R₃与化合物Ⅰ中的R₁、R₂、R₃结构相同；

3）化合物B与酸反应得坦西莫司：

2.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）所说的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯。

3.如权利要求2所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）的有机溶剂为二氯甲烷。

4.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）使用的有机碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或4-（N,N-二甲氨基）吡啶。

5.如权利要求4所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）使用的有机碱为三乙胺。

6.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）中有机碱与氯硅烷R₁R₂R₃SiCl的摩尔比为1：1~2：1。

7.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤1）中氯硅烷R₁R₂R₃SiCl与2,2-二（羟甲基）丙酸的摩尔比为2：1~4：1。

8.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中有机溶剂是指N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯。

9.如权利要求8所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中有机溶剂是指二氯甲烷。

10.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中P为乙酰基或硅烷SiR’R”R”’保护基团，R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。

11.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱为三乙胺。

12.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）使用的碱与2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为1:1~2:1。

13.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）中化合物Ⅰ与2,4,6-三氯苯甲酰氯的摩尔比为1:1~1.5:1。

14.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤2）的反应温度为-20℃~20℃。

15.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中反应溶剂为丙酮。

16.如权利要求1所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁。

17.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中使用的酸为盐酸或一水合对甲苯磺酸。

18.如权利要求16所述的坦西莫司的制备方法，其特征在于：步骤3）中使用的酸与化合物C的摩尔比为2：1~10：1。