[发明专利]具有抗艾滋病毒活性的棉酚新衍生物及其制备

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及具有抗艾滋病毒活性的棉酚新衍生物及其制备。 

背景技术

近几年抗艾滋病药物研究已从植物中发现一些生物碱类，黄酮类，香豆素类，木脂素类，多糖类，萜类和多酚等有效单体，具有新的作用机制并作用于新靶点，为防治艾滋病带来新的希望，提示从天然产物中寻找抗艾滋病毒先导化合物是一条重要且有效的途径。 

棉酚是锦葵科植物棉花的根、茎和种子所含的一种黄色多元酚类有毒化合物，是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，近几十年来，世界各国对棉酚及其衍生物的应用展开了广泛的研究，逐渐发现除了抗生育作用外，棉酚及其衍生物还具有诱导凋亡、免疫调节、抗癌、酶抑制剂和抗病毒等多种生物活性。由于棉酚结构特殊，对多种病毒有抑制或杀灭作用（包括对艾滋病毒，疱疹病毒，流感病毒等被膜病毒显示有较强的抑制作用）。目前，棉酚及其类似物作为非肽类小分子BCL-2抑制剂的设计和合成已成为研究的热点，但很少有关于其抗病毒研究报道。从结构上看，棉酚是一个集醛基和多个酚羟基于一体的天然化合物。6、7或6’、7’酚羟基是抗病毒活性所必需的，若酚羟基被取代，则抗病毒活性降低或丧失；棉酚的甲酰基不是抗病毒的必需基团，反倒与其细胞毒性有关。 

因此，为降低棉酚毒性并改善其抗病毒活性，我们也曾用一些脂肪胺，芳胺或肼等化合物修饰棉酚甲酰基，而制备了一系列棉酚希夫碱衍生物，但这些化合物仍显示有较强的细胞毒性，也不能增强其抗艾滋病毒活性；而我们用二肽、三肽或氨基葡萄糖等亲水性基团修饰棉酚，不仅增大其亲水性,降低其毒性，而且进一步增强了棉酚抗HIV-1病毒活性，是改造抗病毒棉酚的新思路，至今还无相关研究报道。 

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明通过拟用二肽、三肽或氨基糖等亲水基团修饰棉酚，寻找到一种抗病毒活性更强、毒性更小的棉酚新衍生物及其制备方法。 

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。 

首先，本发明提供一种具有抗艾滋病病毒活性的棉酚新衍生物，结构通式如下： 

R为 

其次，本发明还提供上述具有抗艾滋病病毒活性的棉酚新衍生物的制备方法，包括以下步骤： 

取二肽、三肽或D-氨基葡萄糖盐酸盐与碱溶解于有机溶剂，再将棉酚有机溶液加入，控制pH=7.0-7.5，氮气保护，在25℃-30℃下搅拌反应6-24h，反应液用无水硫酸钠干燥，收集滤液，减压蒸去有机溶剂，35℃真空干燥制得。 

本制备方法的反应式如下： 

上述制备方法中，所述的棉酚与所述的二肽、三肽或D-氨基葡萄糖盐酸盐摩尔比为1：2。 

所述的二肽、三肽或D-氨基葡萄糖盐酸盐与碱摩尔比为1:1～2。 

所述的有机溶剂包括无水乙醇或甲醇。 

所述的碱为氢氧化钠。 

本发明对制备的棉酚新衍生物，包括棉酚二肽偶联物、棉酚三肽偶联物和棉酚氨基葡萄糖偶联物，进行抗HIV-1研究。实验结果表明本发明所提供的棉酚新衍生物细胞毒性大大降低，而且在体外对HIV-1IIIB标准株均显示较强的抑制活性，为抗病毒棉酚改造提供了新的思路，可作为先导化合物开展进一步研究，所以本发明的棉酚新衍生物可作为抗艾滋病毒药物有效成分。 

本发明还公开了上述棉酚新衍生物在制备抗艾滋病毒药物中的应用。 

具体实施方式

为了更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。 

实施例1  棉酚新衍生物的制备 

1.1棉酚-D-氨基葡萄糖希夫碱（化合物1）的制备