[发明专利]一种促红细胞生成素模拟肽、其制备方法和用途

权利要求书

1.式(I)所示的模拟肽或其可药用盐，

其中，

Cys－Cys形成分子内二硫键；

X1为Tyr，D-Tyr，或D型、L型的非天然芳香性氨基酸，优选地，所述的非天然芳香性氨基酸中的芳香环可以为吡啶基团或苯基，更优选地，当芳香环为苯基时，则其可在2、3、4或5位上被选自卤素、硝基、脲基、甲氧基或短链烷基中的一个或多个取代基取代，优选为单取代或二取代；

X2为Ala、D-Ala或Sar；

X3为Met或D-Met；

X4为Pro、MeAla、MeLeu、MeVal或Sar；

X5为1-Nal、或D型、L型的非天然芳香性氨基酸，优选地，其中非天然芳香性氨基酸中的芳香环如果是苯基，则其可在2、3、4或5位上被选自卤素、硝基、脲基、甲氧基或短链烷基中的一个或多个取代基取代，优选为单取代或二取代；

X6为Pro、MeAla、MeLeu、MeVal或Sar；

X7为Arg、D-Cit或L-Cit；

X8为Sar、Pro、MeAla、MeLeu或MeVal；

但式（I）不为X1＝Tyr，X2＝Ala，X3＝Met，X4＝Pro，X5＝1-Nal，X6＝Pro，X7＝Arg，X8＝Sar的组合。

2.权利要求1的模拟肽或其可药用盐，其中，

X1为Tyr、D-Tyr、D-或L-型3-Pal、D-或L-型4-Pal、D-或L-型Phe（2-F）、D-或L-型Phe（3-F）、D-或L-型Phe（4-F）、D-或L-型Phe（2-Cl）、D-或L-型Phe（3-Cl）、D-或L-型Phe（4-Cl）、D-或L-型Phe（4-Br）；

X2为Ala或D-Ala；

X3为Met或D-Met；

X4为Pro、MeAla或Sar；

X5为1-Nal、D-或L-型Phe（2-F）、D-或L-型Phe（3-F）、D-或L-型Phe（4-F）、D-或L-型Phe（2-Cl）、D-或L-型Phe（3-Cl）、D-或L-型Phe（4-Cl）、D-或L-型Phe（4-Br）；

X6为Pro、MeAla或Sar；

X7为Arg或Cit；

X8为Sar或Pro；

但式（I）不为X1＝Tyr，X2＝Ala，X3＝Met，X4＝Pro，X5＝1-Nal，X6＝Pro，X7＝Arg，X8＝Sar的组合。

3.权利要求1或2的模拟肽或其可药用盐，其选自以下模拟肽：

4.权利要求1至3任一项的模拟肽或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）根据待获得的模拟肽的氨基酸序列，以Fmoc保护的相应氨基酸为原料，按标准的Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂；

（2）选择合适的裂解液，在合适的条件下，将步骤（1）中获得的肽树脂脱除保护基，并从树脂上裂解，获得线性肽分子；

（3）将步骤（2）中获得的线性肽分子中的两个半胱氨酸的游离巯基氧化而形成环肽；

（4）任选的分离纯化步骤。

5.权利要求4的制备方法，其中步骤（1）中合成肽树脂时，以Rink-酰胺树脂为固相载体，以HBTU-HOBt为缩合剂；

优选地，步骤（2）中合适的裂解液为三氟乙酸、苯甲硫醚、间甲酚、乙二硫醇和水的混合物，优选地，三氟乙酸、苯甲硫醚、间甲酚、乙二硫醇和水的体积比为7~10:0.3~0.7:0.3~0.7:0.1~0.4:0.3~0.7，更优选的体积比为8~9:0.4~0.6:0.4~0.6:0.2~0.3:0.4~0.6，最优选的体积比为8.25:0.5:0.5:0.25:0.5；

优选地，步骤（2）中合适的条件为在0-40°C的温度下使肽脱除保护基，裂解步骤的条件是在约0°C的温度反应20～40分钟（例如约30分钟），然后在室温下反应80～100分钟（例如约90分钟）。

6.一种药物组合物，其包含权利要求1至3任一项的模拟肽或其可药用盐，以及任选的药学可接受的载体。

7.权利要求1至3任一项的模拟肽或其可药用盐，其作为促红细胞生成素替代品的用途。