[发明专利]盐酸多奈哌齐的制备方法

权利要求书

1.盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，在催化剂的作用下，催化氢化，生成化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)，具体反应式如下：

2）将得到的化合物(Ⅲ)与苯甲醛缩合，在有机酸作用下，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶(Ⅳ)，具体反应式如下：

3）将得到的化合物(Ⅳ)与氯化氢成盐，生成化合物1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，即盐酸多奈哌齐(Ⅰ)，具体反应式如下：

根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，

所述的步骤1）中催化剂为二氧化铂、钯炭或兰尼镍；所述的步骤２）中有机酸为甲酸、乙酸或甲磺酸等。

2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于，各步反应的投料摩尔比为，化合物Ⅱ: 二氧化铂=1: (0.1~0.3)；化合物Ⅲ: 苯甲醛: 有机酸=1: (1~5) : (1~5)；化合物Ⅳ:混合有机溶剂=1: (1~8)。

3.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤1）的过程如下：将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)、催化剂、有机溶剂、有机酸置于高压反应釜中，催化氢化温度为30~60℃，压力为3~10公斤，反应时间为24~48小时，45℃-75℃减压除溶剂后，加水适量使产物溶解，冰浴下调节pH至9-12，有机溶剂提取，合并有机层，用饱和食盐水洗至pH至8-9之间，以无水硫酸钠干燥，减压除溶剂得到化合物5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)亚甲基-2,3-二氢-1-茚酮(Ⅲ)。

4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤2）的过程如下：将化合物Ⅲ在100℃-150℃条件下加热搅拌1~3小时，缓慢滴加有机酸，反应1~5小时。

5.减压除去低沸点溶剂及化合物，加入适量热的稀盐酸和有机溶剂，搅拌10分钟，分出水层，有机层用热的稀盐酸洗涤，合并水层，水层再用有机溶剂洗涤，冰浴下，水层以碱调节pH＞12，冷至25℃以下，用有机溶剂提取，饱和食盐水洗涤至pH=8-9之间，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，减压浓缩除去溶剂，得红棕色油状物，直接用于下步反应。

6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤3）的过程如下：将化合物Ⅳ用1~8倍的混合有机溶剂溶解，通入氯化氢气体，至pH 1~2，析晶过滤得到盐酸多奈哌齐粗品。

7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐的制备方法，其特征在于， 所述的步骤3）后还有步骤4），步骤4）的过程如下：将盐酸多奈哌齐粗品用1~10倍量的有机溶剂溶解后，加入活性炭，回流30分钟后过滤，再加入1~10倍量的另一种有机溶剂，用浓盐酸将pH调至2-3，析晶后过滤得到盐酸多奈哌齐精品(Ⅰ)，本步骤所用有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、戊烷、环已烷、二甲醚、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其中的数种组成的混合溶剂。