[发明专利]一类新颖的磺胺-香豆素衍生物的合成及制备方法

说明书

发明内容

本发明的目的在于提供一类新颖的含磺胺-香豆素衍生的合成及制备方法 

背景技术

磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血压、利尿等方面有广泛应用，但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制.但是由于其易产生抗药性，使用范围已逐渐减小.但是近年来的文献多次报道了其衍生物的具有除抗菌外其他方面的活性，其中最显著的是抗肿瘤活性. 

此外，香豆素类化合物是一类重要的有机杂环化合物，具有抗菌、消毒、抗凝和抗肿瘤等多种生理活性，已广泛应用于医药行业.在香豆素基本骨架的基础上进行结构修饰，所得的衍生物可用作镇痛、杀虫、降血压、抗血栓及抗癌等药物.香豆素(coumarins)分为简单香豆素包括双分子和三分子香豆素的聚合物，呋喃香豆素、吡喃香豆素，简单香豆素一般具有抗炎、消肿、解痉挛、镇静、抗菌等作用.许多植物中都含有香豆素，包括豆类、薰衣草、甘草、草莓、杏、樱桃、肉桂和草木樨等.香豆素类药物体内代谢物对齿类动物具有毒副作用，曾受到质疑，但近年发现天然香豆素类化合物具有抗HIV病毒及抗癌等活性，又受到关注并得到较快发展. 

基于此，本发明将不同香豆素引入到磺胺衍生物中，设计合成合成了一系列结构新颖的磺胺香豆素衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等. 

发明内容 

本发明的技术方案如下： 

1.一类磺胺-香豆素衍生的合成及制备，其特征是它有如下通式： 

一种上述的磺胺-香豆素衍生的合成，它由下列步骤组成： 

步骤1.在反应容器中加入适量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，然后在所需的低温下，慢慢加入三氯氧磷，继续搅拌5min后加入含香豆素衍生物的DMF溶液，慢慢使其恢复室温，继续搅拌反应一段时间后，将该反应转移至恒定温度的容器中，继续搅拌反应(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，待反应结束后，将其倒入冷水中，用碱调其溶液到一定pH值时，会有大量固体析出，采用某种方法得到目标化合物2.

步骤2.在反应容器中加入适量香豆素醛的衍生物和适量的有机溶剂，在一定温度下搅拌使之溶解，然后按适量比例加入磺胺的衍生物，再滴加少量的酸，在适当的温度搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，蒸去有机溶剂、向反应物中加适量的水或直接过滤得粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得目标化合物3. 

具体实施方式

实施例一：4-氯-3-甲酰基-6，8-二叔丁基香豆素(化合物2)的制备 

在0℃下依次将DMF(20mL)、三氯氧磷(10mL)加入到100mL圆底烧瓶中搅拌，在0℃下加入4-羟基-6，8-二叔丁基香豆素(4.0g，14.6mmol)的DMF溶 液(10mL)，让反应液在0℃下搅拌反应2h，然后将该反应转移至55℃的油浴锅中继续搅拌反应1h后(TLC跟踪反应；展开剂：V_二氯甲烷∶V_乙酸乙酯＝1∶6)，将反应液倒入到冰浴中，用固体Na₂CO₃调溶液pH至中性，有大量固体析出，抽滤，烘干，得到化合物2的橘黄色固体3.4g，产率72.8％.m.p.134～136℃；¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)δ：10.35(s，1H，COH)，8.44～8.25(m，2H，ArH)，1.54(s，9H，C(CH₃)₃)，1.42(s，9H，C(CH₃)₃). 

实施例二：4-(4-氯-2-酮-2H-3-甲醛)缩-苯磺酰胺(化合物3)的制备