[发明专利]低潮红烟酸制剂

说明书

本申请是申请号为“200780013541.6”，发明名称为“低潮红烟酸制剂”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及能够被直接压成片剂的缓释骨架制剂，所述片剂包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。本发明得到的片剂显示改善的制备特性、良好的释放特性，和降低通常与烟酸治疗有关的皮肤潮红的持续时间、严重度和发生率。

发明背景

已知烟酸(尼古丁酸，也称为3-吡啶羧酸，化学式C₆H₅NO₂)具有与血胆固醇过多的治疗有关的益处，因为它提高高密度脂蛋白(HDL)的水平，和降低总血清胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平。虽然已知烟酸提供对血脂非常有益的影响，但是除(Kos Pharmaceuticals，Inc.，Cranbury，NJ)之外，由于用有效脂质治疗所需的较高剂量的烟酸经常发生的″潮红″的高发生率，限制了烟酸的广泛使用。潮红是一般用于描述烟酸诱导的血管舒张的术语。结果，在烟酸给药之后个体经历潮红可能发展成可见的、不舒服的发热或潮红的感觉。虽然已建议避免或降低皮肤潮红的某些物质和/或制剂(见美国专利号4,956,252，5,023,245和5,126,145)，但所述有害的副作用仍遗留广泛使用烟酸产品的问题。

此外，在市售的制剂中，目前的延迟释放剂(通常也称为″溶胀剂″)在质量上是高度可变的，因此导致需要生产商专门批量生产，以满足内在的要求。

因此，需要用于缓释烟酸制剂的制药技术，提供与现有烟酸制剂相比降低水平的皮肤潮红，同时也允许特征在于改善物理、化学和机械性质的稳定的制备方法。

发明概述

本发明提供包含烟酸和延迟释放剂的缓释(ER)片剂。在一个实施方案中，本发明提供具有比现有的1000mg处方烟酸制剂改善的流动性、压缩性、致密性和硬度的1000mg ER烟酸片剂。另外，本发明的1000mg ER烟酸片剂证明有能力复制市售500mg片的释放速率和/或吸收速率，而没有制备稳定性(稳定的方法是有能力在变化的环境或条件(如在原料或制备方法方面的小变化)下，复制目标终点的方法)或商业需要(例如大小)方面的任何降低。因为相信2片500mg片的特征在于比1片1000mg片更少的潮红，所以本发明的一个目的是提供生物等效于2片500mg片的1000mg ER烟酸片剂。

尤其是，本发明提供包含以下组分的药用组合物：

(a)约70％-约92％w/w的烟酸；

(b)约7％-约25％w/w的延迟释放剂；

(c)约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂，和

(d)约0.5％-约1.5％w/w的润滑剂。

在一个实施方案中，药物片剂是直接压缩片剂。

此外，本发明提供制备缓释烟酸片的方法，所述方法包括步骤：

(a)共混约70％-约92％w/w的烟酸、约7％-约25％w/w的延迟释放剂、约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂和约1.3％-约4.3％w/w的润滑剂的混合物；和

(b)将步骤(a)的混合物压成片剂。

在优选的实施方案中，通过共混颗粒状烟酸制备缓释烟酸片。

也提供在患者中降低与烟酸疗法有关的潮红的方法，其中所述方法包括将本发明的缓释烟酸片剂给予需要烟酸治疗的患者。在优选的实施方案中，在晚间或在晚上1次/天给予依照本发明的烟酸制剂。

本发明的一个实施方案包括重新配制的1000mg缓释烟酸药用组合物，当在生物等效性研究中将所述组合物给予受试者时，比较单剂量的4片500mg片与单剂量的所述重新配制的1000mg缓释烟酸组合物，提供在80％-125％区间内的合适的生物利用度参数的自然对数转换率的90％CI。

依照本发明，可通过本发明的缓释烟酸制剂与非甾体抗炎药(NSAID)联合给药，进一步减少潮红。在优选的实施方案中，NSAID为阿司匹林。

依照本发明的药用组合物可包括即释潮红抑制剂成分和缓释的烟酸成分，其中烟酸具有延迟的释放(即烟酸在滞后时间之后释放)。在优选的实施方案中，在潮红抑制剂的释放之后至少约30分钟-约40分钟释放烟酸。

附图简述

图1是含不同水平甲基纤维素(METHOCEL)K-15M Premium的1000mg烟酸缓释片的平均烟酸溶出度的图。

图2是改变K-15MP CR的粘度对1000mg烟酸缓释片(1240mg总重量)的烟酸溶出度的影响的图。