[发明专利]一种抗精神病药物鲁拉西酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种（3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮(式I化合物)及其中间体的制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮（Lurasidone hydrochloride，商品名为Latuda）是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物，它对5-羟色胺2A（5-HT2A）和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和隐性症状均具有明显疗效。JP 2006169155中报道了式(I)的合成路线，以(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯式（III）化合物为起始原料，在甲苯中加热回流得到甲磺酸季铵盐式（V），得到的季铵盐与(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3-2H-二酮式（VI）反应，以碳酸钾作碱在甲苯中回流，得到目标产物（3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮(式I化合物)。但此方法所用溶剂毒性较大，对环境不友好，同时在合成目标产物用碳酸钾做碱在甲苯中回流时容易产生部分副产物，副产物的存在使得目标产物的纯化不容易操作，进行相应的精制后对产率会有很大的影响，在US 2011263848A1，US2011263847A1对存在的问题进行了相应的优化，但仍有副产物存在，并且实验操作较繁琐，不易进行工业化生产。

发明内容

针对以上现有技术存在的问题，本发明提供了一种制备（3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮(式I化合物)的方法。该方法较现有技术易于操作，实验条件温和，反应产物易于纯化，产率高，产物纯度好，易于实现工业化生产等特点。

该方法包括以下步骤

将(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇式（II）和甲磺酰氯反应，在二氯甲烷中-20°C~20°C，反应5~24h，得到式（III）化合物。

式（III）化合物在加热条件下与3-(1-哌嗪基)-1,2苯并异噻唑盐酸盐（式IV化合物）得到甲磺酸季铵盐式（V）化合物。

将甲磺酸季铵盐式（V）化合物与(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3-2H-二酮式（VI）反应，得到式（I）化合物。

由上述技术方案可见，本发明的主要特点在于：

1．式（III）化合物的合成选取市售原料(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇为起始原料，原料易得，合成式（III）化合物的反应条件温和，易于控制，产率高，易于纯化。

2.甲磺酸季铵盐式（V）化合物的合成，选用乙腈为溶剂，反应条件较甲苯温和，操作简单。得到产物纯度高。

3.式（I）的合成采用N,N-二甲基甲酰胺为优，所得到的产的纯度高，产率高，操作简单适合工业化生产的需要，所选用溶剂对环境友好，对实验操作人员影响几乎没有，而甲苯却具有相当强的毒性。

具体实施方式

以下实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

1.(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯式（III）

10L三口瓶中加入500.0g(1R,2R)-1,2-环己烷二甲醇，7500ml二氯甲烷依次加入三乙胺1052.5g，甲磺酰氯835.0g，加完后，反应8h。向反应体系中加入3750ml纯化水搅拌洗涤，分液弃去水层，有机相用稀盐酸洗涤，然后依次用饱和的碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠，减压浓缩至干。向其中加入乙醚，抽滤，滤饼60℃下鼓风干燥得类白色固体889.4g，收率：约85.4%。

2.(3aR,7aR)-4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)八氢螺[2H-异吲哚-2,1'-哌嗪]甲磺酸盐式（V）