[发明专利]一种稳定的S-奥拉西坦注射用制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种以S-奥拉西坦或其盐为活性成分、稳定构型的注射用制剂，包括粉针剂、大容量注射液（50ml以上）、小容量注射液（20ml以下）。属于医药技术领域。

背景技术

奥拉西坦（oxiracetam）是一种促进学习，增强记忆力的新型中枢神经系统药物。本活性成分是一种合成的羟基氨基丁酸（BABOB）环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。机理研究结果显示，奥拉西坦可促进磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，促进脑代谢，提高血脑屏障对特异中枢神经道路的刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。

本药品于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。而我们经研究发现，与外消旋体比较，S-奥拉西坦具有更好的疗效和更少的毒副作用。本发明S-奥拉西坦制剂的药效学活性强于奥拉西坦外消旋体，药理学毒性则比奥拉西坦外消旋体要低，且质量稳定、可控，安全有效。

S-奥拉西坦构型其分子式与分子量为：

分子式：C₆H₁₀N₂O₃  分子量：158.16

但是，本发明人发现：与其它的左旋或右旋结构化合物一样，如未良好控制S-奥拉西坦注射用制剂的处方和生产工艺参数，S-奥拉西坦容易发生外消旋化，形成消旋体，从而导致S-奥拉西坦的药理学活性优势丧失。研究发现：可致使本品消旋化的因素包括药物溶液pH（酸碱度）、光、高温暴露等，其中最为明显的是pH和高温暴露。

通过实验研究，我们发现，当制备本活性成分的注射用粉针剂时，只有当S-奥拉西坦药物溶液的pH在4.5至7.0之间，优选为5.4至6.6之间，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦药物溶液，并且使得最终冻干品具有可接受的长期稳定性。另外，当生产注射液，需要采用旋转蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌15-45分钟，优选为15分钟，方可生产得到高纯度S-奥拉西坦注射液，并且具有可接受的长期稳定性。

发明内容

本发明提供了一种以更高生物活性的S-奥拉西坦或其盐为活性成分、稳定的注射用制剂。它是以S-奥拉西坦或其盐为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成的可供注射用的组合物。

由于S-奥拉西坦在某些条件下（如酸碱、高温、光暴露）可发生消旋化，为得到稳定的S-奥拉西坦药物制剂，需要采取相应措施，抑制S-奥拉西坦消旋化，从而维持S-奥拉西坦的稳定性以及相应的高药理活性。

S-奥拉西坦药物溶液的pH是一个与消旋化密切相关的因素。在制备S-奥拉西坦注射用冻干粉针时，需要将冻干前药物溶液的pH调节至特定范围（4.5至7.0），优选为5.4至6.6之间，随后按照制剂学手段制备成冻干粉针，方能保证得到具有稳定S-构型的奥拉西坦药物制剂，并维持其储存期间的稳定性。

研究还发现：S-奥拉西坦的消旋化对高温暴露也较为敏感，因此，在制备S-奥拉西坦注射用溶液（包括大容量和小容量）时，除了上述的控制药物溶液的pH外，还需要并采用旋转蒸气灭菌法，121℃温度下终端旋转灭菌优选为15-45分钟，优选为15分钟，以尽量缩短其高温高压暴露。通过控制上述工艺参数，可制得稳定、药理活性更强的S-奥拉西坦大容量注射剂。

研究还发现：S-奥拉西坦药物溶液（包括冻干粉针的中间体）的pH对S-奥拉西坦制剂的长期稳定性（异构体纯度）也具有显著性影响。

本发明中所述所有的含有活性成分S-奥拉西坦的注射剂中，药用辅料至少包括pH 调节剂、鳌合剂中的一种或几种。其中，所述 pH 调节剂为水溶性调节剂，可以是盐酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、硼酸、枸橼酸、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种，酸性调节剂优选为盐酸，碱性调节剂优选为氢氧化钠。对于注射制剂中所使用的金属螯合剂，优选使用乙二胺四乙酸钠钙。