[发明专利]高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂、制备方法及其应用。

背景技术

奥沙利铂，化学名称：反式-右旋-1，2-环己二氨草酸铂，具有式I所示的化学结构，是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗癌药物，最早由瑞士Debiopharm公司开发并于1996年10月在法国首先上市，2002年8月获得美国FDA的批准。该药物具有使用安全，不良反应低，血液毒性轻微，联合其他抗肿瘤药物组成的化疗方案疗效确切，耐受性好，主要适用于经氟尿嘧啶治疗失败后的结、直肠癌转移的患者，对顺铂、卡铂治疗无效的结直肠癌具有显著的疗效，以其高效、广谱、低毒的特征在临床上受到广泛的应用，并在全球获得60多个国家的批准。

式I.奥沙利铂结构式

由于奥沙利铂在水溶液中缓慢水解，生成草酸和二水合二氨基环己烷铂。生成的二水合二氨基环己烷铂可进一步转变为二水合二氨基环己烷铂二聚体。因此，奥沙利铂的水溶液容易产生降解杂质。而冻干粉针剂只有在冻干生产过程中溶解于水，然后冻干。与水接触时间较短，杂质明显降低。

2002年美国最早上市剂型为冻干粉针剂，2005年上市注射液（只用了注射用水，未采用其他任何辅料），商品名均为冻干粉针剂具有良好的稳定、易于储放的优点，目前国内已有多家公司上市奥沙利铂的冻干粉针剂，并且原研公司赛诺菲-安万特也已经申请奥沙利铂冻干粉针剂的进口并已经在国内销售。

国内外上市的奥沙利铂冻干粉针剂采用动物源性辅料乳糖。乳糖通常是哺乳动物的乳汁中提取的，因此必然会含有少量的杂蛋白，直接注射进入人体存在一定的风险，并且乳糖在部分人群中存在不耐受。CN101199506A公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂，其特征在于由含有奥沙利铂，甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得，奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.25mg/ml，甘露醇在水溶液中的浓度为25～200mg/ml，枸橼酸在水溶液中的浓度为2～20mg/ml。该发明旨在以枸橼酸的适量加入减除甘露醇骨架剂在制备过程中造成炸瓶现象。CN101612146A提供了一种奥沙利铂药物组合物，包括奥沙利铂和乳糖，其中奥沙利铂与乳糖的质量比为1∶12～1∶20。该组合物可加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。该文件使用了动物源性辅料乳糖，直接注射进入人体存在一定的风险。

但是，需要注意的是，CN101612146A和CN101199506A均没有对奥沙利铂的光学纯度进行限定。由于奥沙利铂为手性化合物，药物中会含有少量的左旋异构体。左旋异构体无药物活性且毒性大，能够严重影响药物的用药安全性，因此需要严格控制奥沙利铂的光学纯度，确保奥沙利铂冻干粉针剂的用药安全。

发明内容

针对现有技术的上述缺点，本发明提供一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法与应用。

术语解释：

奥沙利铂的光学纯度，是指奥沙利铂化合物中反式-右旋奥沙利铂的含量，以质量百分比%表示。因为奥沙利铂为手性化合物，奥沙利铂原料药中会含有少量的左旋异构体，左旋异构体无活性且毒性大，因此本发明对奥沙利铂的光学纯度提出了特别限定。

本发明的技术方案如下：

一种高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂，含有治疗有效量的高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂，不含有动物源性辅料乳糖；

所述反式-右旋奥沙利铂的光学纯度不低于99.95％；

所述药学上可接受的冻干赋形剂选自蔗糖、海藻糖、甘氨酸、组氨酸、右旋糖酐、聚乙二醇、环糊精中的一种或多种。

本发明上述高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂是按以下方法制备的：

将高光学纯度反式-右旋奥沙利铂和药学上可接受的冻干赋形剂溶解于水中，分装后置于冻干设备的搁板上进行预冻，先将搁板板层温度降温至5℃，维持2～6个小时，再降温至-50～-60℃，预冻完成后进行升华干燥，升华干燥期间真空度控制在40Pa以下，搁板板层温度0℃，升华干燥完成后进行解析干燥，控制搁板板层温度30～40℃，真空度维持在20Pa以下，干燥时间4～8小时；冻干结束后向分装瓶内渗入氮气，压塞，压盖。

根据本发明优选的，所述反式-右旋奥沙利铂与冻干赋形剂的质量比为1：2～5。

根据本发明优选的，所述高光学纯度反式-右旋奥沙利铂的冻干粉针剂在冻干前，反式-右旋奥沙利铂在水溶液中的浓度为2.5～6.2mg/ml，冻干赋形剂在水溶液中的浓度为5～50mg/ml。