[发明专利]一种制备爱啡肽的方法

说明书

技术领域

本发明涉及了一种多肽药物的制备方法,尤其涉及固液相结合制备多肽药物爱啡肽的方法。 

背景技术

爱啡肽，又名依非巴特、埃替非巴肽，英文名：Eptifibatide，分子式：C₃₅H₄₉N₁₁O₉S₂,CAS登录号148031-34-9，其结构为 

Eptifibatide为抗血小板聚集剂，由美国CORTherapeuties公司与美国Schering-Plough公司共同研制开发。1998年7月由Schering-Plough公司以商品名Intrifiban在美国首次上市，1999年以商品名Intrifiban在欧洲上市。 

埃替非巴肽为环形肽，是血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂，可阻断由各种激活剂引起的血小板聚集反应，主要用于防止心肌供氧动脉闭塞，心脏病发作，不稳定性心绞痛、无Q波心肌梗塞、冠脉介入治疗引起的猝死。 

关于爱啡肽的制备方法，国内外已有报道： 

中国专利200910153416公开了一种依替巴肽(Eptifibatide)的固液相结合合成方法。技术方案是：1.按照Fmoc固相合成策略合成五肽树酯H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-RinkAM，其中P1为Trt-及Acm-保护基；2.将Trt-Mpa-HArg(Boc)2-OH和五肽树酯H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-RinkAM缩合得到七肽树酯Trt-Mpa-HArg(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-RinkAM；3.七肽从树酯上裂解下来，脱去各侧链保护基团后，碘氧化成环得到依替巴肽(Eptifibatide)粗品；4.依替巴肽(Eptifibatide)粗品经离子交换树酯纯化后制得纯品依替巴肽(Eptifibatide)。 

中国专利200910101674公开了一种新的依替巴肽(Eptifibatide)的全液相结合合成方法。技术方案是：1.采用Trt-Mpa-OH和H-Lys(Fmoc)-OMe为原料合成二肽，脱去Fmoc保护基后运用金属有机催化方法与Boc-保护的硫脲进行胍基化反应后水解得到的二肽偶联物Trt-MpaHarg(Boc)2-OH；2.按照Fmoc氮端保护策略液相多肽合成H-Gly-A sp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2片段，其中P1为Trt-及Acm-保护基；3.将Trt-Mpa-Harg(Boc)2-OH和H-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2片段缩合得到全保护肽Trt-Mpa-Har(Boc)2-Gly-Asp(OtBu)-Trp(Boc)-Pro-Cys(P1)-NH2；4.全保护七肽脱去各侧链保护基团后氧化成环得到依替巴肽(Eptifibatide)粗品；6.依替巴肽(Eptifibatide)粗品经纯化后冻干制得纯品依替巴肽(Eptifibatide)。 

中国专利200910104994公开了一种依替巴肽(Eptifibatide)的固相合成方法。合成工艺为：1)选择Sieber树脂进行去Fmoc反应，得到H₂N-Sieber树脂；2)采用Fmoc/tBu固相法逐一偶联合成侧链全保护线性肽Eptifibatide-Sieber树脂；3)进行树脂固相氧化，得到侧链全保护氧化肽Eptifibatide-Sieber树脂；4)进行树脂的切割和侧链保护的脱除，得到Eptifibatide粗品；5)分离纯化、冻干机冻干得到Eptifibatide精肽。