[发明专利]维库溴铵的新晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及维库溴铵的新晶型，以及该晶型的制备方法和用途。

背景技术

维库溴铵（结构如式1所示）最早于1982年在荷兰上市，主要作为全麻辅助药而广泛应用于临床。它属于单季铵固醇类的中、短效非去极化肌松药，能够与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的信号传导，常用于全麻时气管内插管及手术中的肌肉松弛。维库溴铵进入人体后不会释放组胺，且能有效降低插管过程中可能的呕吐、误吸甚至缺氧等不良反应。相比于现有的肌松药物，它的药效作用快、恢复迅速、反复用药无蓄积，是目前研究证实的唯一一种对心血管系统无不良反应的药物。

式1

当前临床上使用的维库溴铵注射液主要为冻干粉针，给药方式为静脉注射和静脉滴注两种。从化学结构上看，维库溴铵是带有两个氨基的碱性化合物，溶解性较差，传统配方中需加入强酸性物质来增加维库溴铵的溶解性，但这会造成溶解后的药物呈酸性（PH约为4.3），从而产生刺激血管、引发注射疼痛的不良效果（专利号CN101843593A）。此外，现有工艺所制备的维库溴铵注射剂，存在吸湿性强，稳定性差，长期存放会产生大量杂质等缺点，这不仅会导致药品质量下降，还可能会为临床使用带来潜藏的毒副作用。

目前针对维库溴铵制剂的研究主要集中在增加其溶解性、稳定性，降低吸湿性这几个方面，例如专利公开号CN101843593A和专利公开号CN102319215A。其中，前者为冻干粉针，存在制作周期长、费用较高、不利于节约产品成本等缺点；同时制剂中添加的辅料氨基酸不稳定，会加速药品的不稳定性，而且也增加了制备成本（见CN102319215A）。而后者在脂质体注射剂的制备过程中，使用了大量的胆固醇、磷脂酰乙醇胺、大豆磷脂、吐温80、PVP等添加剂，这从一定程度上影响了维库溴铵的疗效、增加了不必要的临床风险与隐患，并且制备过程中添加的各组分的比例必须进行严格的控制，否则会大大降低注射剂的品质和疗效。因此，目前亟待一种提高维库溴铵溶解性、稳定性，降低吸湿性的新方法。

我们知道，对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理性质，如：熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。目前还未见对维库溴铵的晶型的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于，提供溶解性、稳定性较好，同时还能够显著降低吸湿性的维库溴铵新晶型，及其制备方法和用途。

本发明提供了维库溴铵的晶型Ⅱ，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在8.3±0.2、11.7±0.2、14.1±0.2、15.7±0.2、18.0±0.2、21.3±0.2度处有特征峰。

其中，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在16.5±0.2、23.9±0.2、24.8±0.2、28.8±0.2、29.3±0.2度处有特征峰。

进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在20.2±0.2、20.8±0.2、26.0±0.2、27.3±0.2度处有特征峰。

更进一步地，该晶型X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

进一步优选，该晶型X射线粉末衍射如图1、图5或图6所示。

进一步地，所述维库溴铵晶型Ⅱ的差示扫描量热吸热峰值在235℃-270℃。

进一步地，维库溴铵晶型Ⅱ的熔点在251.3℃-252.5℃。

进一步地，所述维库溴铵晶型Ⅱ在2925±3cm^-1、2853±3cm^-1、2789±3cm^-1、1745±3cm^-1、1727±3cm^-1、1456±3cm^-1、1374±3cm^-1、1244±3cm^-1、1225±3cm^-1、1036±3cm^-1、1019±3cm^-1处有红外吸收。

本发明还提供了上述晶型Ⅱ的制备方法，它包括如下操作步骤：

A、在室温或加热状态下将维库溴铵溶解于C1-3的醇类溶剂和C1-6的醚类溶剂的混合溶剂中，活性炭吸附后，过滤，得维库溴铵溶液；

B、取维库溴铵溶液，自然降至室温后，再置于-25℃至室温下析晶；

C、分离得到晶体，干燥，即得维库溴铵晶型Ⅱ。