[发明专利]盐酸美普他酚中间体3-烷氧基-2-环己烯-1-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，更具体地涉及盐酸美普他酚的重要中间体3-烷氧基-2-环己烯-1-酮的制备方法。 

背景技术

盐酸美普他酚为新一代镇痛药，1983年上市，已于1998年为英国药典所收藏。 

盐酸美普他酚无成瘾性，为非管制类镇痛药[汤光，现代药物学[M]北京：中国医药科技出版社，1997:246-248]。目前临床使用的镇痛药大多伴有成瘾性,相比之下，盐酸美普他酚的副作用小，是理想的替代产品。 

盐酸美普他酚适用于急性和慢性疼痛，如创伤，术后，产科和癌疼等，特别用于分娩镇痛安全有效，又不影响新生儿健康。 

目前制备盐酸美普他酚的主要方法如Scheme 1所示。 

文献US4197241等提及以环己二酮为原料，在对甲苯磺酸为催化剂的条件下，甲苯带水得到结构式2化合物，该路线原料易得、价格便宜；步骤短，易于操作。 

但是我们在使用路线一(Scheme 1)制备盐酸美普他酚的过程中，发现中间体3-烷氧基-2-环己烯-1-酮(Scheme 1中的结构式2化合物)的制备是技术关键之一。目前制备中间体3-烷氧基-2-环己烯-1-酮的方法无法令人满意，具体文献分析如下： 

专利US4197241以异丙醇/对甲苯磺酸/甲苯体系制备结构式2化合物，该体系缺点是需多次补加甲苯和异丙醇（注：甲苯共沸带出水的同时，异丙醇也会被蒸出），即便如此，仍然 有5-10%的原料反应不完，而且有大量的两取代杂质生成；文献《Org.Syn.Vol.40，p.41(1960)》.以苯/TsOH.H2O/醇为体系，该体系反应收率不高，原料反应不完全，而且用到制药工业禁止使用的溶剂苯；文献《Tetrahedron Letters 45,(2004)7187-7188.》以碘/醇体系，收率较高，不过碘较贵，而且柱层析，不宜放大；文献《Tetrahedron Letters 47(2006)4697–4700，Green Chemistry,2003,5,64-67；Synthetic Communications,38(15),2607-2618;2008》等，以金属离子（如铁，铱，金等）及其配体合成，不过该类方法不适宜工艺放大。文献《Journal of Chemical Research,(6),390-392;2006》以五氧化二磷/二氧化硅在无溶剂体系条件下研磨得到产物，该方法工艺难以放大。 

因此，本领域迫切需要开发新的、高效简便的制备盐酸美普他酚的中间体3-烷氧基-2-环己烯-1-酮的方法。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种更高效制备3-烷氧基-2-环己烯-1-酮的方法。 

为解决上述技术问题，本发明提供一种3-烷氧基-2-环己烯-1-酮的制备方法，具体包括如下步骤： 

以环己二酮为原料，在催化剂，脱水剂及一定温度的条件下，以高纯度和高收率得到3-烷氧基-2-环己烯-1-酮，即结构式2化合物： 

本发明人经过深入而广泛的研究，改进了盐酸美普他酚的重要中间体3-烷氧基-2-环己烯-1-酮的制备工艺，高效、简便地制备3-烷氧基-2-环己烯-1-酮。在此基础上申请者完成了本发明。 

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件（如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等）。 

本发明的制备方法可用以下流程表示： 

下面更具体的描述流程： 

在溶剂中，以环己二酮为原料，在催化剂，吸水剂及一定温度的条件下，与相应的醇反应，以高纯度和高收率得到3-烷氧基-2-环己烯-1-酮，即结构式2化合物： 

该步骤中，可使用溶剂选自甲苯、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇中的任意一种或几种。 

反应体系中相应的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选乙醇。 

所使用的吸水剂为无水硫酸镁，无水硫酸钠或活化分子筛，优选无水硫酸镁。 

所使用的催化剂为无机酸或有机酸，无机酸主要为硫酸，盐酸，磷酸，硝酸等，有机酸主要为对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，甲酸。优选硫酸或对甲苯磺酸； 

反应温度没有特别限制，通常10-150℃，较佳地为60-90℃。 

反应时间没有特别限制，通常4-30小时，较佳地为10-15小时。 

本发明方法的优点在于：