[发明专利]盐酸美普他酚中间体1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，更具体地涉及盐酸美普他酚的重要中间体1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮的制备方法。

背景技术

盐酸美普他酚为新一代镇痛药，1983年上市，已于1998年为英国药典所收藏。

盐酸美普他酚无成瘾性，为非管制类镇痛药[汤光，现代药物学[M]北京：中国医药科技出版社，1997:246-248]。目前临床使用的镇痛药大多伴有成瘾性,相比之下，盐酸美普他酚的副作用小，是理想的替代产品。

盐酸美普他酚适用于急性和慢性疼痛，如创伤，术后，产科和癌疼等，特别用于分娩镇痛安全有效，又不影响新生儿健康。

目前制备盐酸美普他酚的主要方法如Scheme 1(路线一)所示。

美国专利文献US4197241等提及以环己二酮为原料，在对甲苯磺酸为催化剂的条件下，甲苯带水得到结构式2化合物，该路线原料易得、价格便宜；步骤短，易于操作。

我们在使用Scheme 1(路线一)制备盐酸美普他酚的过程中，发现中间体1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮(Scheme 1中的结构式3化合物)的制备是技术关键之一，但目前制备该中间体的方法无法令人满意，具体文献分析如下：

文献《European Journal of Medicinal Chemistry，15(4),375-85，1980；精细化工中间体，40(4)，27-30，2010》中以LDA与N-甲基环己内酰胺反应后与3-甲氧基-2-环己烯-1-酮偶联，得到式3化合物，最后以甲苯-石油醚体系结晶，收率88%，不过重复该条件时发现产品的含量低，纯度也不令人满意；文献《制剂与技术，17(6)，120-121，2010》换用了3-异丙氧基-2-环己烯-1-酮偶联，收率更低，只有50.6%；因此，本领域迫切需要开发新的、高效简便的制备盐酸美普他酚的中间体1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮的方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种更经济、更安全地制备盐酸美普他酚中间体1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮的方法。

本发明提供的更经济、更安全地制备1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮的具体方法如下：

在惰性溶剂中，以3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(结构式（Ⅰ）化合物)为原料，在碱及一定温度的条件下，与N-甲基己内酰胺(结构式（Ⅱ）化合物)进行偶联反应，形成1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮，即结构式（Ⅲ）化合物；

经过反复研究，申请人发现使用3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(结构式（Ⅰ）化合物)是制备1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮（结构式（Ⅲ）化合物）的理想方法，并在此基础上完成了本发明。

下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件（如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等）。

本发明的制备方法可用以下流程表示：

在惰性溶剂中，以3-乙氧基-2-环己烯-1-酮(结构式（Ⅰ）化合物)为原料，在碱及一定温度的条件下，与N-甲基己内酰胺(结构式（Ⅱ）化合物)进行偶联反应，形成1-甲基-3-(3-氧-环己基-1-烯)-6H-氮杂卓-2-酮，即结构式（Ⅲ）化合物。

在本发明中，“偶联反应”（英文：Coupled reaction），也作偶连反应、耦联反应、氧化偶联，是由两个有机化学单位（molecules）进行某种化学反应而得到一个有机分子的过程。

本发明中，可使用惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、1,4-二氧六环和异丙醚中的任意一种或几种。优选使用的惰性溶剂是四氢呋喃（THF）。

所使用的碱包括有机金属锂化合物（如丁基锂，二异丙基氨锂，苄基锂、格氏试剂、烷基铜锂等）、醇钠或醇钾（如甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钠，钾等）、氨基化合物（如氨基钾，氨基钠等）和碱金属氢化物（如NaH，KH等）。优选使用的碱是二异丙基氨锂（LDA）。

所述偶联反应的反应温度为-80~30℃，较佳地为-40~-10℃。

所述偶联反应的反应时间没有特别限制，通常0.5-30小时，较佳地为1-10小时。